《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Claustrum Involvement in New Onset Refractory Status Epilepticus: A Systematic Review
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屏状核征（claustrum sign）是一种独特的神经影像学发现，其特征为屏状核（claustrum）双侧T2/FLAIR高信号，屏状核是人类大脑中连接最广泛的区域之一。该征象最初被描述于新发难治性癫痫持续状态（NORSE）和发热感染相关癫痫综合征（FIRE
屏状核征（claustrum sign）是一种独特的神经影像学发现，其特征为屏状核（claustrum）双侧T2/FLAIR高信号，屏状核是人类大脑中连接最广泛的区域之一。该征象最初被描述于新发难治性癫痫持续状态（NORSE）和发热感染相关癫痫综合征（FIRES）中。研究人员根据PRISMA指南进行了系统检索，时间范围从2018年（NORSE的正式定义）至2026年2月（PROSPERO 2026 CRD420261307306）。研究人员纳入了报告MRI发现和患者层面数据的同行评审原始研究，并比较了有屏状核改变的患者与无此发现的NORSE/FIRES患者的临床特征、治疗和结局。在识别的785条记录中，65项研究符合纳入标准；41项研究提供了个体患者数据，共获得206例NORSE病例（72例有屏状核征，134例无）。除一例患者外，所有有屏状核征的患者均符合隐源性NORSE（cryptogenic NORSE）的标准。患者主要为年轻人（平均年龄24.9岁），93%的病例有发热前驱症状。98%的患者出现惊厥性癫痫持续状态（SE），超过一半报告病例进展为超难治性癫痫持续状态（SRSE）。在急性期，68/71例患者检测到双侧屏状核高信号，通常在SE发作后7天出现。92%的患者接受了免疫治疗。院内死亡率为9%，而74%的患者发展为慢性癫痫。与无屏状核受累的患者相比，有屏状核征的患者更常出现发热起病（93% vs. 51%，p?试验注册：PROSPERO 2026 [CRD420261307306]
论文主体部分总结如下：
1 引言
癫痫持续状态（status epilepticus, SE）是发病率第二高的神经系统急症，结局可变且可能严重。近半数病例对一线和二线治疗耐药，即为难治性癫痫持续状态（refractory SE, RSE）。新发难治性癫痫持续状态（new-onset refractory status epilepticus, NORSE）是一种发生于既往健康个体、在最初72小时内无明确病因的RSE形式。发热感染相关癫痫综合征（febrile infection-related epilepsy syndrome, FIRES）是NORSE的一个亚类，适用于所有年龄段，要求在RSE发作前两周至24小时内存在发热感染。尽管罕见，但这些疾病具有破坏性，常与不良预后、认知下降及经常耐药的后SE癫痫相关。过去几十年，研究聚焦于NORSE的病理生理学和病因学，其表现为一种具有独特生物学特征的综合征，包括持续性神经炎症、自身免疫反应失调、细胞因子过度释放和神经元损伤。此外，神经影像学研究揭示了NORSE发作后最初几天可观察到的脑皮质/皮质下改变。这些MRI检测到的病变可能进展为萎缩，支持SE相关获得性脑损伤的概念。相反，其他病变似乎可逆，如屏状核的T2/FLAIR高信号，最初于2015年在发热疾病后RSE患者中描述，被称为屏状核征（claustrum sign）。屏状核是位于岛叶皮质和纹状体之间的薄片状神经结构，其向整个皮质投射的有序连接使其成为大脑中连接最广泛的区域之一。屏状核的主要输入来自额叶皮质的边缘、联络和运动区，来自感觉区的输入较少。它还接受来自丘脑、基底外侧杏仁核和海马等皮质下区域的单向输入，以及来自中缝背核血清素能神经元的神经调节。其激活强烈驱动皮质锥体细胞的抑制性中间神经元，这种前馈抑制使屏状核在癫痫网络中发挥核心作用，限制神经网络的过度放电并同步尖峰时序。屏状核参与多种功能，包括放大皮质振荡、注意力分配、意识和认知。本研究旨在对报告NORSE/FIRES中MRI发现的文章进行系统综述，重点关注有屏状核征病例的临床特征和结局，并将其与无此MRI发现的患者进行比较。鉴于NORSE/FIRES中缺乏已建立的MRI预后标志物，研究人员评估了屏状核征在疾病特征描述和结局评估中的潜在临床相关性。
2 方法
研究方案已在国际前瞻性系统综述PROSPERO 2026 CRD420261307306上注册。系统文献检索遵循PRISMA指南进行。主要目的是评估：(i) 诊断为NORSE或FIRES且伴有屏状核T2/FLAIR高信号（屏状核征）患者的临床和放射学过程的一致性；(ii) 抗癫痫药物（anti-seizure medications, ASMs）和免疫治疗的反应；(iii) 短期死亡率和后SE癫痫方面的临床结局。最后，(iv) 比较有和无屏状核征的NORSE/FIRES患者的临床结局。检索问题采用PICO框架制定，即人群：有屏状核征的NORSE/FIRES患者，干预：MRI评估，对照：无屏状核征的患者，结局：生存和后SE癫痫。为与当前定义一致，文献检索从2018年开始，即国际专家组首次对NORSE及其亚型FIRES达成共识定义之后。检索策略详见支持信息中的eMethods。提取的数据包括患者人口学特征（性别和SE发作年龄）、前驱症状、SE发作形式、治疗反应性、ICU入院、麻醉需求、免疫治疗使用、MRI发现以及生存和慢性癫痫方面的结局。治疗反应性定义为使用苯二氮卓类药物一线治疗后或随后使用ASMs二线治疗后SE终止。RSE定义为苯二氮卓类药物一线治疗和一种ASMs二线治疗失败。超难治性癫痫持续状态（super-refractory SE, SRSE）定义为尽管使用麻醉剂超过24小时，但SE仍持续或复发。纳入标准为同行评审且可获取英文摘要的研究，描述RSE诊断病例并报告NORSE期间/后的MRI发现，包括屏状核改变及其他任何皮质/皮质下影像改变。缺乏患者个体信息的研究被排除。标题和摘要筛选及提取，随后全文审查，由两位具有癫痫持续状态和神经影像学专业知识的审查员以盲法独立进行。审查员间一致性进行评估，全文审查和数据提取阶段的任何分歧由第三位审查员解决。从每篇纳入文献中提取报告的患者总数，并收集其人口学、临床特征、诊断发现、治疗干预和临床结局信息。使用QUADAS-2工具评估纳入研究的偏倚风险，评估患者选择、指标测试、参考标准以及流程和时程等域。每个域评为低、高或不确定偏倚风险，分歧通过共识解决。使用SPSS for Windows 21版进行统计分析。连续变量以中位数和四分位距（IQR）汇总，分类变量以计数和比例汇总。所有比较采用单变量方法；根据情况使用χ
2检验或Mann–Whitney U检验独立分析人口学和临床特征。p?
3 结果
初始数据库检索获得785条相关记录；去重后，评估162篇摘要的合格性并进行全文审查，65篇符合预定义的证据合成纳入标准。其中24篇研究未提供个体患者层面的诊断和MRI信息或数据，因此不适合纳入。其余41篇文献包括25篇单病例报告和16篇病例系列，共206例患者：72例有屏状核征，134例无屏状核受累。两组的临床、治疗和结局数据见表1。出版物和纳入病例的地理分布见支持信息eFigure1。所有研究的总体选择偏倚风险评为“高”，因为它们基于随机、非连续样本，未采用病例对照设计，且无法确定是否通过按预定时间进行诊断性EEG和MRI以及遵循标准化指南使用二线和三线治疗来避免不适当的排除。评估偏倚未在任何纳入研究中明确报告，但研究人员估计其为高，因为MRI发现由当地放射科医生和/或神经科医生解读，无标准化方案，临床数据报告不一致且随访数据不充分。
3.1 屏状核征患者
分析主要聚焦于72例有屏状核征的患者。其中71例患者的血清和脑脊液检测结果对嗜神经病毒和自身抗体套餐呈阴性，病因不明，符合隐源性NORSE的定义。排除了一例抗Ma2抗体高滴度并诊断为自身免疫性脑炎的患者。最终屏状核征组的详细临床特征见支持信息eTable1。53%的患者（38/71）为女性。SE发作时平均年龄24.9岁（中位23，IQR 10–36）。
3.1.1 前驱期
66例患者（93%）以发热为首发症状。其中26例为孤立性发热，其余患者伴有癫痫发作（n=28）、意识障碍（n=16）、精神病和头痛（各n=9）、记忆障碍和语言障碍（各n=8）、行为改变、嗜睡、意识混乱和肌痛（各n=6）、呼吸系统症状（n=5）、胃肠道不适（n=4）、幻觉（n=2）以及一例厌食。前驱症状在癫痫持续状态发作前平均出现6.55天（中位6，IQR 5–7）。对于所有报告的症状，均无EEG相关性，因此不能排除在前驱期已存在细微癫痫发作。
3.1.2 急性期
89%报告病例表现为惊厥性SE（39例全面性惊厥性癫痫持续状态[GCSE]和9例局灶性发作演变为双侧惊厥性SE）。4例发展为局灶运动性SE，1例表现为肌阵挛性SE，1例为非惊厥性癫痫持续状态（non-convulsive status epilepticus, NCSE）。其余17例SE发作形式信息缺失。关于ASMs，仅21例患者有具体治疗数据，其中15例接受三种或以上ASMs，6例接受两种药物。43例患者中21例（49%）迅速发展为RSE，其余22例（51%）发展为SRSE，37例需入住ICU，其中25例在初始表现后不久即需麻醉。
3.1.3 MRI表现
在急性期接受脑MRI检查的69例患者中，68例在T2加权像上显示双侧屏状核高信号。屏状核征平均在SE发作后7天检测到（范围1–20天），但21例患者此信息缺失。Bai等人2024年仅提供了汇总MRI数据，报告SE发作至MRI检测屏状核征的中位间隔为12.5天。唯一一例急性期MRI阴性的患者随后在SE发作后25天及SE终止后约两周显示屏状核征。两例未在急性期而在SE终止后行MRI检查的患者，分别在SE发作后14天和15天显示屏状核征。双侧屏状核高信号孤立于屏状核者17例（24%），多数病例为更广泛信号高信号改变的一部分，包括其他边缘区：内侧颞叶（n=38）、岛叶（n=6）、岛叶和内侧颞叶同时受累（n=5）、岛叶和前扣带回（n=1）、丘脑枕（n=2）、基底节（n=2），以及其他更广泛的皮质区如额叶、顶叶和枕叶（分别为7、4和2例）。两例合并尾状核头高信号，一例合并柔脑膜强化。仅在45例患者（63%）于SE终止后不同时间点获得随访MRI，显示仅6例完全缓解，5例出现双侧颞叶皮质萎缩。
3.1.4 免疫治疗
除ASMs和麻醉治疗外，66例患者中61例（92%）接受了免疫治疗（5例数据缺失）。所有患者均使用大剂量静脉类固醇；64例患者中49例（76%）使用静脉免疫球蛋白，22%使用血浆置换。其他免疫调节剂如环磷酰胺和霉酚酸酯分别用于4例和2例患者，而生物制剂用于20例患者（托珠单抗=10，利妥昔单抗=7，阿那白滞素=3）。值得注意的是，在大多数纳入研究中，治疗时间线和每种治疗的电临床反应未报告。
3.1.5 慢性期和结局
5例患者在初始住院期间死亡（9%），1例进展为持续植物状态，无意识恢复。54例有随访信息的患者中40例（74%）发展为慢性癫痫，多数对药物治疗耐药。此外，16例患者出现认知缺陷，包括记忆丧失（43%）、语言障碍（6.7%）、执行和注意力缺陷（33%）。仅12例患者恢复到临床基线状态。
3.2 无屏状核征的NORSE病例
该队列包括134例患者，中位年龄约20岁，51%为女性，在初始症状出现后约5天发作难治性癫痫持续状态（见表1）。其脑MRI发现包括：64例无异常，45例内侧颞叶FLAIR高信号，14例海马萎缩，14例柔脑膜强化，12例基底节和/或岛叶FLAIR高信号，4例弥漫性皮质和皮质下改变，2例胼胝体FLAIR高信号。支持信息eTable2报告了该组的详细影像学发现。
3.3 有和无屏状核征的NORSE比较
表1总结了两组比较。有和无屏状核征的NORSE病例在中位年龄、性别和SE发作前症状持续时间方面具有可比性。在前驱症状方面，有屏状核征的患者更常出现发热（93% vs. 51%，p?
4 讨论
本系统综述综合了来自25篇已发表报告、符合隐源性NORSE定义且伴有屏状核征的71例患者的特征，主要为年轻个体。几个关键发现出现：(i) 有屏状核征的患者通常经历惊厥性SE，且伴有前期发热疾病（FIRES）；(ii) 屏状核征始终为双侧，典型出现在SE的急性/亚急性期；(iii) 常与边缘叶和新皮质受累共存，提示广泛网络功能障碍；(iv) 最后，与无屏状核受累的NORSE患者相比，较少患者进展为SRSE和入住ICU，且院内死亡率有降低趋势，尽管慢性癫痫（常为耐药性）发生率相似。
4.1 放射学演变和网络受累
屏状核征在69例患者中的68例于SE持续过程中检测到，平均在SE发作后7天出现，少数病例延迟至20–25天检测。值得注意的是，在几位患者中，该征象甚至在SE终止后持续存在，强化了其可能代表亚急性或演变中的放射学标志的概念。随访影像学（尽管有限）显示仅少数患者（6/45）完全缓解，5例出现双侧颞叶萎缩。这一观察表明屏状核征可能反映可逆的炎症性功能障碍或持久的结构性网络损伤，可能促进癫痫发生。尽管在24%的病例中观察到孤立性屏状核高信号，但多数患者表现出边缘叶和旁边缘叶区域（特别是内侧颞叶和岛叶）的额外受累。在某些病例中，更广泛的皮质和皮质下区域（包括丘脑枕和尾状核头）受累。这种模式强烈支持屏状核征反映广泛网络功能障碍而非局灶性结构性损伤的假设。屏状核作为一个高度连接的神经结构，在调节广泛皮质同步化和通过前馈抑制限制过度神经元放电传播中发挥关键作用。其功能障碍/损伤被认为有助于癫痫持续、意识障碍和广泛双侧皮质网络不稳定。这一假设也与快速发展的全面性惊厥性SE一致，因为与无屏状核患者相比，有屏状核征的患者更典型地表现为双侧惊厥性发作。
4.2 炎症性和自身免疫机制
几乎所有有屏状核征的患者均为隐源性NORSE，且前驱发热的高患病率（93%）表明多数也符合FIRES标准。当前证据表明，隐源性NORSE/FIRES以先天免疫失调和细胞因子介导的神经炎症为特征。因此，频繁使用皮质类固醇、静脉免疫球蛋白、血浆置换以及升级至靶向生物制剂（包括IL-6和IL-1通路抑制剂及B细胞耗竭治疗）反映了临床上普遍认为的免疫介导病理生理学。值得注意的是，屏状核征也报告于其他以过度自身炎症反应为特征的疾病中，如急性坏死性脑病、COVID-19相关脑病、嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗神经毒性及其他高炎症状态，支持屏状核征可能代表细胞因子介导的神经炎症和网络功能障碍的放射学相关性的概念。部分患者在接受免疫调节治疗后临床改善间接支持炎症性底物，但无法推断因果关系；此外，关于治疗反应的可获得数据仅报告为总体临床结局，而非每次治疗后改善情况。
4.3 临床结局和长期后遗症
有屏状核征的患者显示较低的ICU入院率、SRSE发生率，以及较高的首次静脉麻醉剂反应率。然而，这些差异需谨慎看待，因为存在高偏倚风险以及SE发作形式的差异（无屏状核组中昏迷NCSE患病率更高）。此外，对于某些病例系列，纳入标准和符合NORSE标准可能存在争议。急性期死亡率为9%，另有一例患者持续植物状态，而无屏状核组死亡率为16%。再次需结合惊厥性SE和NCSE的不同发生率考虑这一发现，因为后者已知与更差结局相关。关于长期结局，不同研究中随访数据不一致，限制了结局解释的可靠性。在54例有随访数据的患者中，超过三分之二发展为慢性癫痫（常为耐药性），50%表现出持续性认知缺陷，最常见影响记忆和执行功能。仅12例患者恢复到临床基线。这些发现强化了NORSE伴屏状核征是一种具有显著长期神经负担的疾病的概念。该影像学标志与慢性癫痫之间的关联需进一步研究，因其可能具有重要的预后意义。
4.4 研究局限性
研究结果需考虑重要局限性。首先，分析仅限于单变量方法，由于样本量有限和纳入病例的异质性，未进行多变量模型，因此结果应视为探索性并谨慎解读。对于选择偏倚，所有纳入研究均为病例报告或病例系列，未采用病例对照设计。此外，患者未根据预定纳入标准前瞻性入组。各研究间脑MRI未标准化，且在不同时间点获取，增加了与影像采集相关的进一步选择偏倚可能性。MRI发现解读也存在评估偏倚风险，基于当地放射科医生和/或神经科医生的专业知识。此外，部分报告缺乏个体患者层面数据，长期随访记录不一致。所有这些因素可能影响屏状核征与临床表现之间关联的可靠性，更不用说任何预后考虑。最后，本系统综述仅纳入2018年NORSE/FIRES正式共识定义之后发表的报告。
5 结论
这是首次对这两个诊断实体正式定义后与屏状核征相关的隐源性NORSE/FIRES病例进行的系统综述。屏状核征作为NORSE特定亚组患者中一个可重复、时间依赖的神经影像学标志物出现，通常以发热前驱症状和惊厥性SE为特征。其临床特征和治疗反应类似于炎症介导疾病中观察到的表现，强调屏状核参与广泛网络功能障碍。因此，早期识别该影像学特征可能有助于NORSE的诊断分层、指导治疗决策，并促进及时免疫调节干预。需要多中心前瞻性研究，采用标准化影像方案和纵向随访，以阐明屏状核征的独立预后价值，并更好地定义其在NORSE病理生理学中的作用。
