《Annals of the Child Neurology Society》：Longitudinal Clinical Progression in X-Linked Adrenoleukodystrophy: The AMNL Scoring System
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目的：目前针对ABCD1基因功能障碍个体的临床术语往往信息不足。该疾病最初被描述为肾上腺功能不全和脑白质营养不良的组合，导致“X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy, ALD）”这一术语广泛使用。然而，对于从未出
目的：目前针对ABCD1基因功能障碍个体的临床术语往往信息不足。该疾病最初被描述为肾上腺功能不全和脑白质营养不良的组合，导致“X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy, ALD）”这一术语广泛使用。然而，对于从未出现这些特征的个体，该术语不准确。ABCD1功能障碍可引起多种症状复合体：肾上腺功能不全、脊髓病、神经病变和脑白质营养不良，这些症状可能相继、同时出现，或根本不出现。
方法：研究人员开发了一种直观的注释系统，以精确传达ABCD1功能障碍个体的表型状态。“AMNL评分”评估肾上腺功能不全（A）、脊髓病（M）、神经病变（N）和脑白质营养不良（L）的存在和严重程度，每个领域评分范围从0（无症状）到3（严重）。
结果：将该系统应用于101例荷兰患者和30例来自加州新生儿筛查（NBS）计划的首次临床就诊，识别出33种独特表现。最常见的是孤立性轻度脊髓病（A0M1N0L0）。纳入主要为无症状的NBS新生儿（多数为A0M0NUL0）扩大了谱系，并凸显了跨年龄精确分类的必要性。对99例荷兰患者进行2年纵向随访显示，41.4%的患者在一个或多个领域出现进展，最常见的是脊髓病加重。在NBS队列中（中位随访时间3.5年；范围0.3–12.2年），大多数患者未出现脊髓病或脑白质营养不良，但半数患者检测到肾上腺受累。初始评估者间信度较高（α?=?0.996）。
解释：AMNL评分能够量化特定领域随时间的变化，使其在临床实践和研究中监测疾病演变具有价值。
**论文解读：X连锁肾上腺脑白质营养不良的纵向临床进展与AMNL评分系统**
**研究背景与问题**
X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy, ALD）是最常见的过氧化物酶体疾病，由ABCD1基因致病性变异引起，导致极长链脂肪酸（very long-chain fatty acids, VLCFAs）降解障碍并积累。该疾病临床表现高度异质性，包括肾上腺功能不全、脊髓病、周围神经病变和脑白质营养不良，这些症状可能在不同年龄出现，且并非所有患者均出现全部特征。传统临床术语如“肾上腺脑白质营养不良”对从未出现肾上腺或脑白质病变的个体不准确，而静态表型分类（如“脑型ALD”、“肾上腺脊髓神经病”（adrenomyeloneuropathy, AMN）、“仅Addison”）无法反映疾病随时间累积、进展的动态本质。随着新生儿筛查（newborn screening, NBS）发现大量无症状个体，现有术语和分类系统的局限性进一步加剧，亟需一种能够精确描述疾病状态、追踪纵向变化并支持临床试验患者分层的标准化工具。
**研究目标与意义**
研究人员开发了简单、实用的AMNL评分系统，整合了ABCD1缺乏症的四大核心临床特征：肾上腺功能不全（A）、脊髓病（M）、神经病变（N）和脑白质营养不良（L），每个领域评分0（无症状）至3（严重），未知状态标记为U。该研究旨在验证AMNL评分在患者队列中的适用性、评估者间信度及其捕获神经功能随时间进展的能力。论文发表在《Annals of the Child Neurology Society》。该系统的意义在于建立一种通用的临床语言，改善医患沟通，促进同质患者亚组选择用于临床试验，并支持自然史研究的标准化数据收集。
**主要技术方法**
研究人员利用两个队列：荷兰队列（101例携带确认致病性ABCD1变异的患者，来自阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam University Medical Center, UMC）的连续随访自然史研究）和加州NBS队列（30例通过加州新生儿筛查计划识别的患者，由斯坦福医学中心（Stanford Medicine）管理）。AMNL评分基于客观测试或临床验证替代指标：肾上腺功能不全根据治疗需求（A0无，A1应激剂量糖皮质激素，A2每日糖皮质激素，A3糖皮质激素和盐皮质激素联合）；脊髓病根据步态障碍和辅助器具使用（M0无，M1有症状但独立行走，M2需助行器，M3轮椅依赖）；神经病变根据电生理检查范围（N0无，N1仅下肢，N2上下肢均受累）；脑白质营养不良根据MRI有无钆增强（L0无，L1稳定/无增强，L2活动性/有增强，L1*为造血干细胞移植（hematopoietic stem cell therapy, HSCT）后状态）。评估者间信度通过两名独立评分者（医生研究员E.G.K.和神经科医生M.E.）对荷兰队列进行双盲评分，采用Cronbach α（通过Spearman-Brown公式）计算。
**研究结果**
**3.1 患者特征**：荷兰队列中位年龄30.5岁（范围12.0–69.0），所有患者完成基线AMNL评分；NBS队列所有患者出生时无症状。
**3.2 基线AMNL评分分布**：在荷兰队列101例患者中，基线时共出现33种不同AMNL评分组合，凸显临床异质性。最常见表现为孤立性轻度脊髓病（A0M1N0L0，18例，17.6%）；无症状个体（A0M0N0L0）15例（14.7%）；孤立性肾上腺功能不全（A1M0N0L0、A2M0N0L0、A3M0N0L0）22例（21.5%）。
**3.3 纵向AMNL变化**：99例荷兰患者有2年随访数据。46例（46.5%）疾病负担稳定无变化；18例基线无症状患者中11例（61.1%）保持无症状；41例（41.4%）至少一个领域评分增加，最常见为脊髓病（M评分）加重（23例）。5例（28%）基线无症状患者随访期间新发肾上腺功能不全。7例患者接受HSCT，被分类为L1*。
**3.4 NBS亚组**：30例NBS患者出生时均为A0M0NUL0。中位随访3.5年（范围0.3–12.2年），15例（50.0%）仍为A0M0NUL0；其余半数出现肾上腺受累，其中5例亚临床肾上腺功能不全（A1），10例需糖皮质激素补充（A2）；2例出现稳定型脑ALD（L1*）。这证实了AMNL评分在NBS识别的人群中捕获基线无症状状态及随访中精确记录肾上腺功能不全起病的能力。
**3.5 评估者间信度**：在800次领域级观察中（4领域×200次评分），仅7次不匹配，均发生在M2/M3边界（主要轮椅依赖但保留极少量步行能力），总体领域匹配率99.1%，Cronbach α=0.996，信度极高。
**讨论总结与结论**
讨论部分指出，AMNL评分克服了传统ALD表型分类的静态性缺陷，能够即刻、简洁地提供患者多系统受累信息（如A2M1N0L0表示糖皮质激素依赖的肾上腺功能不全、轻度脊髓病但独立行走、无神经病变和脑白质营养不良），从而建立临床医生和研究者之间的共同语言。该评分可轻松定义同质患者亚组用于试验，并有助于多中心回顾性研究和长期随访。纵向数据表明，AMNL评分能动态追踪疾病演变，区分不同类型的进展（如孤立性肾上腺起病与进行性脊髓病）。局限性包括：当前评分未纳入所有潜在表现（如睾丸受累，因临床不突出；认知障碍间接通过L评分捕获）；尚处于早期正式验证阶段，需要前瞻性、多中心应用及不同专业水平评估者的验证。此外，作者重申“ABCD1缺乏症综合征”比“肾上腺脑白质营养不良”更准确，因为许多患者从未出现脑白质病变或肾上腺衰竭，NBS的普及使得这一术语更新更为紧迫。
**研究结论**：AMNL评分促进了医疗提供者之间的沟通，并提供了关于肾上腺脑白质营养不良患者临床状态的简洁信息，涵盖从通过NBS识别的无症状个体到晚期多系统受累患者。在临床实践和研究中采用AMNL评分将改善患者管理，并促进自然史研究。根据现代实践，用ABCD1缺乏症综合征诊断替代肾上腺脑白质营养不良诊断也是合适的。
