《Journal of Neurochemistry》：Complex Contributions of Methylglyoxal to Pain, Axon Degeneration, and Diabetic Peripheral Neuropathy
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甲基乙二醛（methylglyoxal, MGO）是糖酵解的高活性副产物，在糖尿病状态下水平升高并促进糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）的发生发展。DPN以神经纤维变性为特征，典型表现为患者肢端麻木、烧
甲基乙二醛（methylglyoxal, MGO）是糖酵解的高活性副产物，在糖尿病状态下水平升高并促进糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）的发生发展。DPN以神经纤维变性为特征，典型表现为患者肢端麻木、烧灼感及疼痛。目前已证实升高的MGO水平可诱发伤害性感受，但其对背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）神经元更广泛的细胞效应仍不明确。本综述从细胞类型及疾病背景层面系统阐释了MGO的作用机制，共归纳出五大核心机制：蛋白糖基化、蛋白质稳态改变、氧化应激、代谢重编程及炎症加剧。上述机制相互交织，共同介导DPN相关的细胞功能障碍。研究人员提出，MGO是连接高血糖、糖酵解增强与DPN神经元功能障碍的核心介质。现有大量证据表明这些机制在其他细胞类型及疾病中由MGO驱动，但其在DRG神经元中的具体发生机制尚属空白。鉴于DPN是糖尿病及代谢性疾病的常见合并症且严重影响患者生活质量，阐明MGO通过上述机制对DRG的作用将为揭示DPN发病机制提供新视角，并为开发新型治疗靶点奠定基础。
1 背景
糖尿病是全球高发的代谢性疾病，据2025年数据报道每9名成年人中即有1人罹患该病。糖尿病周围神经病变（DPN）作为其常见合并症，累及近半数糖尿病患者，以周围神经变性为核心特征，典型表现为肢体远端麻木、刺痛及疼痛，导致患者活动能力与自主生活能力下降。尽管DPN临床负担沉重，现有治疗手段仍局限于症状管理与血糖控制，缺乏有效疾病修饰疗法。多项针对抗氧化应激、晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）交联抑制、微血管并发症改善及小神经纤维保护的临床试验均未获成功，且血糖调控在2型糖尿病患者中对神经病变的预防效果有限，提示高血糖并非DPN进展的唯一驱动因素，亟需探索其他致病机制。临床试数据显示，针对神经病变本身的干预措施（如硫辛酸、托瑞司他、重组人神经生长因子等）大多未达主要终点，而镇痛类药物联合方案及非药物干预（如高频脊髓刺激、辣椒素贴剂）在疼痛缓解方面显示出一定获益，SGLT2抑制剂恩格列净则在改善神经传导速度方面表现出潜力。背根神经节（DRG）作为外周感觉神经元胞体聚集区，是DPN病理进程的关键部位。DRG神经元依赖葡萄糖供能且轴突投射长，能量需求高，同时高表达胰岛素非依赖性葡萄糖转运体GLUT1与GLUT3，在胰岛素抵抗状态下仍可发生细胞内葡萄糖蓄积，使其对高血糖应激尤为敏感。MGO作为糖酵解副产物，在生理状态下由乙二醛酶系统清除，但在糖尿病状态下，糖酵解增强导致MGO生成增加，同时乙二醛酶1（glyoxalase 1, GLO1）活性下降及谷胱甘肽耗竭导致清除能力受损，造成MGO蓄积。既往研究已明确MGO通过修饰瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）及电压门控钠通道Nav1.8诱导伤害性感受，并通过激活综合应激反应介导神经病理性疼痛，但其对DRG神经元轴突变性及广泛细胞功能障碍的作用机制仍需深入解析。
2 甲基乙二醛：来源、代谢与解毒
2.1 甲基乙二醛的生成
MGO是糖酵解的生理性副产物，主要由磷酸二羟丙酮（dihydroxyacetone phosphate, DHAP）与甘油醛-3-磷酸（glyceraldehyde 3-phosphate, G3P）自发降解生成，脂质过氧化、DNA降解及氨基丙酮氧化途径亦可贡献其内源性水平。外源性MGO广泛存在于高脂高蛋白食物及美拉德反应中，饮食摄入是其体内蓄积的重要来源。MGO半衰期短、反应活性极高，细胞内游离浓度约为1-5 μM，90%-99%与蛋白质结合，总细胞浓度可达300 μM，局部生成部位的瞬时浓度可显著升高，其总负荷而非游离浓度决定生物学效应。
2.2 解毒途径
乙二醛酶途径是MGO清除的主要通路，限速酶乙二醛酶1（GLO1）催化MGO与谷胱甘肽形成S-乳酰谷胱甘肽，后者经乙二醛酶2（GLO2）水解为D-乳酸并回收谷胱甘肽。此外，乙二醛酶III（DJ-1/PARK7）可不依赖谷胱甘肽直接将MGO转化为D-乳酸；醛糖还原酶与醛脱氢酶（ALDH）亦可作为代偿途径，其中醛糖还原酶通过谷胱甘肽依赖或非依赖途径将MGO转化为乙酰甲醇或丙二醇，ALDH则通过NAD依赖途径将其氧化为丙酮酸，共同维持MGO稳态。
2.3 糖尿病中甲基乙二醛升高的因素
糖尿病状态下MGO蓄积源于生成增加与清除减少的双重机制：高血糖增强糖酵解通量，直接促进MGO生成；GLO1表达及活性下调削弱乙二醛酶系统功能；同时活性氧（reactive oxygen species, ROS）水平升高导致谷胱甘肽耗竭，进一步限制乙二醛酶途径效率，三者协同导致MGO在细胞内积聚。
3 甲基乙二醛影响细胞功能的关键机制
3.1 蛋白糖基化
MGO作为强效糖基化剂，可与蛋白质的赖氨酸、精氨酸及半胱氨酸残基发生非酶促反应，形成稳定的AGEs。AGEs可介导蛋白质交联，破坏结构蛋白与基底膜完整性，影响细胞通透性与运动能力；还可修饰代谢酶、线粒体蛋白、转录调节因子、细胞骨架及细胞外基质蛋白，干扰蛋白质相互作用、催化活性及稳定性。AGEs与其受体（receptor of advanced glycation end products, RAGE）结合后激活下游信号通路，上调炎症分子表达。此外，MGO可修饰脱氧鸟苷酸诱导DNA双链断裂，导致核酸损伤与染色体不稳定性。RAGE抑制剂Azileragon已在动物模型中显示出减轻STZ诱导的DPN与机械性痛觉过敏的潜力，并有望用于阿尔茨海默病认知障碍干预。在肿瘤领域，MGO具有双重作用：低浓度促进肿瘤发生，高浓度诱导凋亡；AGE-RAGE轴可通过激活ChREBP转录因子增强糖酵解与合成代谢，驱动Warburg效应样代谢偏移，促进肿瘤增殖、迁移与转移。在心血管疾病中，AGEs促进动脉粥样硬化斑块破裂，MGO诱导的内皮细胞损伤与血管功能障碍亦是心血管事件的重要危险因素。蛋白糖基化作为MGO的核心效应，与其他四大机制紧密关联，构成细胞应激的基础。
3.2 蛋白质稳态失调
MGO诱导的蛋白质修饰可导致错误折叠蛋白累积，激活未折叠蛋白反应，引发蛋白酶体过载、细胞凋亡及衰老。在SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中，MGO处理可显著改变蛋白质合成与细胞结构完整性，诱导内质网应激；其形成的DNA-蛋白质交联可阻碍DNA复制、转录与修复，并影响蛋白质表达与功能。此外，MGO可抑制泛素-蛋白酶体系统功能，AGEs的累积进一步加剧该系统的损伤，形成羰基应激与细胞功能障碍间的恶性循环。
3.3 氧化应激
MGO处理可在多种细胞类型（包括内皮细胞、心肌细胞、胰岛β细胞、肠上皮细胞、肝细胞及神经细胞）中诱导ROS累积与抗氧化物质耗竭。其机制涉及AGE-RAGE轴激活NADPH氧化酶（NOX），促进ROS生成，进而激活NF-κB与AP-1等转录因子，释放趋化因子与促炎细胞因子。同时，乙二醛酶途径消耗谷胱甘肽，且MGO可直接降低细胞内谷胱甘肽水平与活性，削弱抗氧化防御能力。抗氧化剂（如氨基胍、N-乙酰半胱氨酸）可有效逆转MGO诱导的ROS累积，证实氧化应激是MGO核心效应之一，其在外周神经组织中的作用亟待阐明。
3.4 线粒体损伤
MGO通过多重途径损害线粒体功能：AGE-RAGE轴诱导的ROS生成干扰谷胱甘肽代谢与抗氧化酶活性；直接糖基化线粒体蛋白破坏电子传递链复合物活性；导致线粒体膜电位（MMP）下降、ATP生成减少及ROS泄漏增加。在SH-SY5Y细胞中，MGO可广泛扰动三羧酸循环、半胱氨酸与蛋氨酸代谢及精氨酸生物合成等通路。临床研究显示2型糖尿病DPN患者存在镁缺乏且与MGO水平负相关，镁补充可保护DRG神经元线粒体活性，拮抗内源性MGO诱导的神经突变性。N-乙酰半胱氨酸通过恢复谷胱甘肽水平，可逆转MGO介导的线粒体损伤与线粒体自噬。此外，MGO可抑制糖酵解关键酶甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH），并通过抑制GLO1形成“高血糖-MGO升高-GLO1降低”的正反馈环路。MGO还可通过代谢重编程阻断运动诱导的线粒体适应性，抵消运动的代谢获益。在轴突变性方面，MGO诱导的代谢改变可能通过激活SARM1（sterile alpha and Toll/interleukin-1 receptor motif-containing protein 1）酶触发Wallerian变性，这一机制在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中亦具共性，凸显代谢异常在神经病变中的核心地位。
3.5 炎症与免疫信号激活
MGO暴露通过ROS与细胞应激信号激活炎症级联。临床研究证实脓毒症患者血浆MGO水平升高，脂多糖（LPS）刺激可诱导巨噬细胞产生MGO。在急性肺损伤模型中，MGO加重中性粒细胞浸润及IL-1β、TNF-α表达；在结直肠癌模型中，肠道菌群来源的MGO通过ROS诱导内质网应激，促进免疫原性细胞死亡与CD8+ T细胞浸润；在心血管病模型中，MGO升高循环中性粒细胞、T细胞及CD68+巨噬细胞水平。动物实验显示MGO处理可增加促炎因子IL-6、IL-1β表达，降低抗炎因子IL-10水平。上述证据支持MGO作为核心细胞应激介质，整合蛋白糖基化、蛋白质稳态失调、氧化应激、代谢异常与免疫激活五大机制，形成统一的细胞损伤网络，为理解DPN中神经元功能障碍提供了框架。
4 甲基乙二醛与背根神经节：缺失的一环
尽管MGO在其他细胞类型中机制研究充分，其在DRG中的作用除伤害性感受外仍待探索。生理状态下血浆MGO浓度为60-250 nM，细胞内约1-5 μM，糖尿病时血浆浓度可超过800 nM。DRG神经元因高表达GLUT1/GLUT3及GLO1活性下调，在糖尿病高血糖环境下尤其易受MGO蓄积的影响。DPN以小纤维感觉神经元受累为早期特征，呈长度依赖性，长轴突与小型神经元最先受损，因此DRG是研究DPN机制的理想靶标。
4.1 DRG中的蛋白糖基化
MGO在DRG中形成的AGEs已被证实参与伤害性感受。细胞骨架蛋白（微管蛋白、神经丝）糖基化可干扰轴突运输、神经突稳定性及线粒体转运；线粒体蛋白糖基化则损害电子传递链与ATP生成，加剧能量危机与氧化应激；糖基化蛋白抵抗降解导致错误折叠蛋白累积，诱发内质网应激与轴突变性。此外，AGEs通过激活DRG与施万细胞上的RAGE，启动NF-κB信号，促进细胞因子释放与神经炎症，最终导致轴突损伤。
4.2 DRG中的氧化应激
现有研究主要聚焦于MGO通过TRP通道（尤其是TRPV1）介导的ROS生成与伤害性感受。在DPN模型中，高血糖诱导的DRG氧化应激程度显著高于周围神经与施万细胞，但MGO特异性诱导DRG中ROS累积的机制尚需系统阐明。
4.3 DRG中的免疫信号
DRG微环境包含卫星胶质细胞、施万细胞及巨噬细胞、淋巴细胞等非神经元细胞，可分泌细胞因子。MGO可能直接激活DRG神经元免疫信号，亦可通过作用于周围支持细胞间接影响神经元。TRPA1作为MGO的直接感受器与促伤害性通道，同时响应炎症介质，为DRG感知免疫威胁提供通路。低浓度MGO激活的综合应激反应是免疫调节的关键节点，提示MGO可能通过神经元与非神经元细胞的协同作用驱动DRG炎症，其细胞间通讯机制是潜在治疗靶点。
4.4 DRG中的蛋白质稳态变化
蛋白质稳态失调是神经退行性疾病与周围神经病变的共同特征。在神经损伤模型中，未折叠蛋白反应的激活可促进轴突再生，提示蛋白质稳态调节在DRG损伤应答中具有保护作用。紫杉醇诱导的神经病变与脊神经结扎模型均显示DRG存在广泛的蛋白质组改变，涉及宿主防御、抗氧化、代谢及细胞应激通路，其中肌动蛋白细胞骨架组织蛋白的上调提示细胞骨架稳定在神经损伤应答中的重要性。这些发现支持蛋白质稳态紊乱参与DPN病理进程，MGO是否通过诱导蛋白稳态应激促进DPN发生值得深入研究。
4.5 DRG中的代谢调节
代谢重编程在疼痛慢性化与轴突变性中的作用日益受到关注。SARM1作为Wallerian变性的核心执行者，是感知烟酰胺单核苷酸（NMN）与NAD+比值的代谢传感器。鉴于MGO在其他系统中可显著改变细胞代谢，明确其是否及如何影响DRG神经元代谢，特别是SARM1介导的轴突变性通路，将为DPN的疼痛与神经变性机制提供全新视角。
5 靶向甲基乙二醛的治疗策略
针对MGO的干预策略主要包括：抗氧化治疗，但既往临床研究显示单纯抗氧化疗法对DPN疗效不佳，开发更高效、靶向性的抗氧化剂仍是方向；增强乙二醛酶系统功能，如上调GLO1表达或活性；抑制AGEs形成或阻断RAGE信号，氨基胍虽可减少AGEs累积但因安全性问题未能临床应用，亟需开发低毒高效药物；补充谷胱甘肽前体以恢复抗氧化能力。值得注意的是，转化研究中需谨慎解读肿瘤细胞系数据，因其代谢与应激反应与原发性神经元存在差异，必须在原代神经元及动物模型中验证机制，以支持临床转化。
6 结论
DPN作为糖尿病高发致残性并发症，缺乏有效疾病修饰疗法。MGO作为连接糖代谢异常与神经元功能障碍的核心介质，在糖尿病状态下因生成增多与清除障碍而在DRG神经元内蓄积。其通过蛋白糖基化、蛋白质稳态失调、氧化应激、线粒体损伤及炎症激活五大相互交织的机制，形成自我强化的细胞应激网络，共同驱动轴突变性与持续性疼痛。尽管上述机制在其他组织已有充分证据，其在DRG神经元中的作用仍是领域空白。鉴于DRG神经元独特的代谢特征与解剖易损性，靶向MGO生成、解毒通路或其下游效应，有望成为DPN治疗的突破性策略。未来整合疼痛与轴突变性信号通路的研究，将进一步推动针对MGO的精准药物开发。
