IL-1家族信号通路驱动针对系统性白色念珠菌感染黏膜防御

《Nature Microbiology》：IL-1 family signalling drives mucosal defence against systemic Candida albicans infection

　　

白色念珠菌（Candida albicans）是人类重要的机会性病原体，能够突破黏膜屏障并引起高死亡率的严重系统性感染。宿主如何控制黏膜感染并阻止其播散尚不清楚，但这对改善疾病预后至关重要。研究人员证明白色念珠菌诱导特异性IL-1家族成员，这些成员通过调控抗菌肽（antimicrobial peptides, AMPs）、IL-17和中性粒细胞反应启动黏膜保护。联合缺失IL-1家族信号导致严重的口咽白色念珠菌感染，最终由强效的中性粒细胞反应清除。然而，在中性粒细胞减少条件下（癌症治疗等导致的关键患者风险因素），废除IL-1家族信号导致白色念珠菌播散，主要至肝脏，模拟临床疾病并引起死亡。本研究强调IL-1家族作为黏膜免疫的关键启动因子，限制黏膜入侵并与中性粒细胞协作预防危及生命的系统性感染。

研究背景：白色念珠菌（Candida albicans）作为人体机会性致病真菌，每年导致近百万死亡，其黏膜定植后突破屏障引发系统性感染（死亡率10–77%）是临床难题。目前已知菌毒素candidalysin损伤黏膜并激活天然免疫，IL-1α/β、IL-36、IL-33等IL-1家族成员参与黏膜应答，但组合信号如何协同中性粒细胞限制播散不清，且免疫缺陷患者（如中性粒细胞减少）为何仍部分不发生播散的机制未明。论文发表于《Nature Microbiology》，旨在阐明IL-1家族组合信号在黏膜–系统播散中的因果作用。

主要关键技术方法：研究使用人颊上皮TR146细胞与白色念珠菌野生型（BWP17+CIp30）、ece1Δ/Δ（candidalysin缺失）及回补株共培养进行批量RNA测序；采用IL-1RAcP^?/?（IL-1受体辅助蛋白敲除）小鼠与C57BL/6J对照构建口咽念珠菌病（oropharyngeal candidiasis, OPC）模型，辅以抗Ly6G抗体诱导中性粒细胞减少；结合舌组织RT–qPCR、流式细胞术、PAS/H&E染色、单细胞RNA测序（scRNA-seq）与CellChat细胞互作分析；并在中性粒细胞减少背景下用Anakinra（IL-1R拮抗剂）或抗IL-17A抗体阻断验证通路冗余。

研究结果：

The IL-1 family are rapidly induced at the mucosa and control fungal infection：TR146细胞感染4小时即见IL1A、IL1B、IL33、IL36G依赖candidalysin诱导；IL-1RAcP^?/?小鼠OPC早期（第1–2天）真菌负荷显著升高、体重下降、黏膜屏障破坏伴菌丝深侵，第3天仍被清除，证实组合IL-1家族信号是早期控制感染核心。

Mucosal AMPs and IL-17 expression require IL-1 family signalling：IL-1RAcP^?/?小鼠舌组织Defb3（β-defensin 3）、S100a8/a9（calprotectin）第1–2天表达 abolished，Il17a/f、Il22、Il23a第1天依赖IL-1家族（第2天恢复）；TCRαβ⁺细胞早期浸润依赖IL-1家族，γδ⁺细胞第2天代偿性扩增，说明上皮IL-1家族–IL-17轴启动屏障AMP。

Mucosal neutrophil infiltration is delayed without IL-1 family signals：野生型第1天即见Cxcl1/Csf3快速诱导与中性粒细胞募集；IL-1RAcP^?/?第1天中性粒细胞数低8倍，第2天暴增40倍（含未成熟粒系），骨髓应急造血延迟释放，表明早期中性粒募集靠IL-1家族，重症时IL-1非依赖通路冗余。

Epithelial IL-1 family signalling promotes the timely resolution of mucosal infection：scRNA-seq示上皮为IL1a/b/Il33/Il36g首发源，成纤维细胞递送IL-33，髓系放大信号；IL-1家族驱动上皮Cxcl1/Csf3/Il6等 timely 表达，缺失时由PGE₂通路（Ptgs2/Ptges诱导）伴屏障应激基因（Cldn1、Krt16）上调代偿，解释延迟中性粒募集的机制。

Mucosal–systemic dissemination is governed by the IL-1 family and neutrophils：中性粒减少的IL-1RAcP^?/?小鼠OPC无法清除，第4天死亡，白色念珠菌从第3天播散至肝脏、继及脾/肾/脑，而中性粒减少野生型不播散；ece1Δ/Δ无播散能力；野生型静脉攻毒下ece1Δ/Δ与野生型致死率相似；单用Anakinra或抗IL-17A阻断不引起野生型中性粒减少鼠播散，证明IL-1家族与中性粒细胞协同而非单因子守门。

讨论与结论翻译：研究人员指出，IL-1家族是念珠菌黏膜攻击中快速保护性免疫的中枢启动者；无中性粒时IL-1家族可阻播散，无IL-1信号时延迟中性粒反应亦可清黏膜，但二者同缺则念珠菌经黏膜入肝进而多器官播散，模拟重度免疫受损患者。Candidalysin依赖的上皮损伤启动IL-1家族，上皮–成纤维细胞为首要应答单元，IL-1家族位于IL-17与AMP上游；PGE₂–γδ T细胞轴提供IL-1非依赖冗余。研究将IL-1家族定义为黏膜–系统播散的关键宿主风险因子，提示增强IL-1家族功能或成中性粒减少患者防播散的治疗方向。