Nature发布新一代的癌症依赖性图谱

　　

尽管精准肿瘤学已取得了进展，但对于大多数癌症患者而言，仍缺乏有效的个性化治疗方案。癌症依赖性图谱（DepMap）通过在多种临床前模型中鉴定癌症弱点，推动了该领域的发展。

如今，博德研究所的科学家们进一步扩展了DepMap的资源，包含了近150种3D培养的癌症模型（又称为类器官或球状体），涵盖10种癌症类型。通过将这些数据整合到现有的数据集中，DepMap已成为更全面的资源，有望揭示更多的药物靶点和致病机制。

研究团队在3D模型中发现了2D模型未曾观察到的依赖关系，并生成了某些仅在3D环境中生长的癌症亚型的依赖关系数据。这项研究成果于8月5日发表在《Nature》杂志上，为研究这些“新一代”3D癌症模型的科研人员提供了宝贵的见解。

同期杂志上还发表了另外两项研究成果。第一项研究开发出600多种源自患者肿瘤的新型癌症模型，以助力药物开发。第二项研究则建立了256个临床注释的肿瘤类器官并对其进行表征。

共同通讯作者、DepMap项目负责人Francisca Vazquez表示：“这些模型让我们看到了以往无法观察到的生物学现象。这正是DepMap项目的意义所在。你捕捉到更多的肿瘤特征，就能发现其更多的脆弱性。”

科学家们早已发现，某些肿瘤需要特定基因（即依赖性）才能生长。2018年，博德研究所的研究人员发起了DepMap联盟。该项目已帮助科学家们找到了多个候选药物的靶点，而目前制药公司正在对这些药物进行临床试验。

DepMap团队最初专注于传统的癌细胞模型。不过他们意识到，现有的资源缺少全球研究团队正在开发的众多新一代类器官和球状体模型。

为了弥补这一空白，他们从研究团队和商业公司处收集了数百个患者来源的模型，并对依赖性数据进行了严格的系统性表征，以了解它们与癌症的2D模型有何不同。

在新研究中，他们分析的大多数3D模型是在培养皿的水凝胶中培养的，这使得细胞能够在三维空间中生长；而来自脑肿瘤患者的细胞则以神经球的形式生长，即悬浮在液体培养基中。

这些新一代模型对精准医学至关重要。研究人员在3D模型中鉴定出一些在传统模型中未曾观察到的新型依赖关系，为构建更完整的癌症依赖性图谱打下了基础。

例如，在胶质母细胞瘤中，若缺少抑癌基因CDKN2A，则其对CDK6抑制剂的敏感性远高于携带完整基因拷贝的模型。这一发现表明，CDKN2A的缺失可能有助于识别最有可能从现有CDK6抑制剂中获益的胶质母细胞瘤患者。

研究团队还在胰腺及其他胃肠道类器官中发现了一种基因表达程序，该程序在3D类器官中得以保留，但在传统细胞系中却已丢失。表达该程序的类器官依赖于一些WNT信号通路基因，这表明存在一种潜在的治疗脆弱性，特异性地存在于这种转录状态中。

然而，一些2D模型（如乳腺癌模型）却携带了任何3D模型中均未发现的肿瘤标志物，这表明要研究种类繁多的癌症类型，这两种癌症模型都是必不可少的。

Vazquez解释说，总的来说，两种模型各有千秋，互为补充。“传统细胞系和类器官模型分别揭示了对方无法揭示的依赖关系，两者结合才能使图谱更加完整。”

通过比较在不同条件下培养的模型，研究人员将这些差异归因于两个不同的来源。与细胞粘附和细胞骨架相关的基因对培养方式敏感，而参与脂质代谢的基因则对培养基敏感，与培养方式无关。这些发现有助于科学家选择最合适的实验方法。

新的DepMap数据已通过项目网站（https://DepMap.org/portal）发布，项目团队诚邀科学界利用这一扩展后的丰富资源开展癌症研究。