在帕金森病模型中，LRRK2-G2019S会阻碍星形胶质细胞的分化，并引发类似衰老的表型

《npj Parkinson's Disease》：LRRK2-G2019S impairs astrocyte differentiation and triggers a senescence-like phenotype in Parkinson’s disease models

　　

摘要

星形胶质细胞越来越被认为对正常的脑功能以及神经退行性疾病的发展都起着重要作用。在本研究中，我们利用尸检获得的脑组织样本、针对帕金森病患者的3D中脑类器官以及由诱导多能干细胞衍生的2D星形胶质细胞，研究了与帕金森病相关的LRRK2-G2019S突变如何影响星形胶质细胞。在LRRK2-G2019S患者的尸检中脑样本中，我们观察到GFAP?星形胶质细胞的数量减少，但其分支结构却有所增加，同时还存在与星形胶质细胞功能异常相关的转录特征。在针对帕金森病患者的3D中脑类器官中，我们发现星形胶质细胞的分化进程出现延迟，单细胞RNA测序结果也显示其转录组特征发生了改变。这种异常的分化过程会导致星形胶质细胞出现类似衰老的表型。在2D培养环境中，与LRRK2正常型细胞相比，LRRK2-G2019S突变型前体细胞分化出的星形胶质细胞更容易发生早期凋亡，且Wnt/β-catenin和TGFβ信号通路也存在异常。值得注意的是，通过药物激活在LRRK2-G2019S模型中表达水平下降的发育转录因子NR2F1，可以减轻星形胶质细胞的死亡以及类似衰老的表型。综上所述，这些数据表明LRRK2-G2019S突变会损害星形胶质细胞的正常分化过程，进而使其更容易出现类似衰老的表型。