对GBA相关帕金森病和特发性帕金森病患者死后脑组织中GCase活性及α-突触核蛋白不同蛋白型的定量生化分析

《npj Parkinson's Disease》：Quantitative biochemical profiling of GCase activity and α-synuclein proteoforms in post-mortem human brains from GBA-related and idiopathic Parkinson’s disease

　　

摘要

编码溶酶体葡萄糖脑苷脂酶（GCase）的GBA1基因变异是帕金森病（PD）的风险因素，该疾病的特征为α-突触核蛋白（αSyn）积累以及溶酶体功能异常。然而，αSyn积累与GCase缺乏之间的关联仍不清楚。本研究旨在定量分析在GBA相关帕金森病（GBA-PD）和特发性帕金森病（IPD）中GCase与αSyn之间的生化关系。我们对160个尸检脑组织中的GBA1基因进行了测序（包括25例路易体痴呆、114例帕金森病患者及21例正常对照组），并对蓝斑、黑质和中颞回进行了定量生化分析。我们检测了总αSyn、Ser129磷酸化形式的αSyn以及C端截断形式的αSyn，同时量化了GCase的活性和蛋白水平。在21.9%的帕金森病病例中检测到了GBA1基因变异，其中包括一种新的移码变异。GBA-PD患者与IPD患者的皮质及中脑区域的αSyn负荷并无差异。重要的是，在GBA-PD组和IPD组中，各区域的GCase活性和蛋白水平均显著降低，而仅GBA-PD组的GCase特异性活性有所下降。无论是否存在GBA1基因变异，pSer129形式的αSyn负荷都与GCase活性呈负相关。这些研究结果表明，在整个帕金森病谱系中，pSer129富集型的αSyn沉积与GCase缺乏之间存在生化关联，这为无论GBA1基因状态如何，采用能够增强溶酶体功能或GCase活性的疗法提供了依据。