姜黄中的神经保护性姜黄素类化合物作为针对阿尔茨海默病的多靶点定向配体疗法：一种计算机模拟与体内实验相结合的研究方法

《Scientific Reports》：Neuroprotective curcuminoids from Curcuma longa as multi-target-directed ligand therapeutics for Alzheimer’s disease: an integrated in silico and in vivo approach

　　

摘要

阿尔茨海默病是一种慢性、多因素导致的神经退行性疾病，其特征为认知功能逐渐下降和记忆丧失。该病的病理特征包括脑细胞外淀粉样β蛋白沉积以及细胞内的神经纤维缠结，这些变化会引发神经元退化并导致痴呆。目前的药物仅能缓解症状，疗效有限且存在不良副作用，因此亟需新的治疗手段。在本研究中，通过ADME分析和药代动力学研究对姜黄中的植物化学物质进行了药物潜力筛选，发现姜黄素类化合物——姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素具有生物利用度高的潜在价值。分子对接实验显示，这类化合物与阿尔茨海默病的治疗靶点如乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶、糖原合成酶激酶-3β、β-分泌酶和γ-分泌酶有很强的结合亲和力，结合能介于-11.07至-22.70千卡/摩尔之间，表明其具有多靶点抑制潜力。100纳秒的分子动力学模拟结果显示这些化合物结构稳定，其中去甲氧基姜黄素与乙酰胆碱酯酶的均方根偏差最低，约为0.13–0.18纳米。MM-GBSA自由能计算也证实了它们的良好结合能力，β-分泌酶与去甲氧基姜黄素的结合能约为-23.35千卡/摩尔，丁酰胆碱酯酶与去甲氧基姜黄素的结合能约为-21.68千卡/摩尔。在表达Aβ42的果蝇模型中进行的体内试验显示，这些化合物能够剂量依赖性地降低胆碱酯酶活性（5毫克/毫升浓度下降低60–75%，p值小于0.05），抑制与阿尔茨海默病相关的蛋白质表达（Aβ42降低约50–60%；BACE1降低约30–40%；GSK-3β降低约50–60%；KEAP1降低约30–40%），延长果蝇寿命（从27.98天延长到38.66天，p值小于0.001），同时改善其运动能力（攀爬指数从约0.70提高到约0.90–1.00，p值小于0.001）。综上所述，姜黄素类化合物有望成为针对阿尔茨海默病的多靶点治疗药物，未来需要在更高级别的动物模型中进行进一步验证。