《Scientific Reports》：Plasma neuropilin-1 is associated with a favorable lipid profile and insulin sensitivity in a population-based sample of 50-year-old individuals
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膜结合型神经纤毛蛋白-1（Nrp-1）已被认为与胰岛素抵抗相关脂质代谢的调节有关，但其循环形式——可溶性Nrp-1（sNrp-1）在代谢背景下的作用鲜为人知。本研究调查了来自肥胖、能量与代谢前瞻性研究（POEM）的501名参与者中血浆sNrp-1水平与代谢指标
膜结合型神经纤毛蛋白-1（Nrp-1）已被认为与胰岛素抵抗相关脂质代谢的调节有关，但其循环形式——可溶性Nrp-1（sNrp-1）在代谢背景下的作用鲜为人知。本研究调查了来自肥胖、能量与代谢前瞻性研究（POEM）的501名参与者中血浆sNrp-1水平与代谢指标之间的关联。代谢表型分析包括血液采样、双能X线吸收测定法扫描、磁共振成像评估脂肪分布以及葡萄糖耐量试验。使用线性回归模型和Spearman秩相关检验关联性。血浆sNrp-1水平与总脂肪酸、甘油三酯和乳酸的浓度呈负相关，与胰岛素敏感性标志物呈正相关。在人类辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征（SGBS）脂肪细胞中，研究人员发现，用重组Nrp-1（rNrp-1）处理可减少基础状态下激素敏感性脂肪酶的磷酸化，并减弱异丙肾上腺素刺激的甘油释放（衡量总脂肪分解活性的指标）。基于这些发现，研究人员推测，sNrp-1介导的脂肪分解抑制可能解释所观察到的血浆sNrp-1与人类有利脂质谱之间的关联。需要进一步研究以确立因果关系并阐明sNrp-1在促进人类脂肪组织胰岛素敏感性中的作用。
**论文解读：血浆可溶性神经纤毛蛋白-1与脂质代谢及胰岛素敏感性的关联研究**
**研究背景与目的**
神经纤毛蛋白-1（Nrp-1）是一种多效性细胞表面受体，在血管内皮细胞、免疫细胞及间充质干细胞中高表达。已有研究表明，膜结合型Nrp-1参与胰岛素抵抗相关脂质代谢的调节，例如在内皮细胞中作为血管内皮生长因子B（VEGF-B）的共受体促进脂质摄取与储存，且脂肪组织Nrp-1 mRNA水平与胰岛素抑制脂肪分解的能力及胰岛素敏感性呈正相关。然而，Nrp-1不仅以全长膜结合形式存在，还可通过蛋白水解切割和选择性剪接产生循环可溶性异构体（sNrp-1）。既往研究多聚焦于sNrp-1在肿瘤领域的VEGF信号调节作用，其在代谢背景下的功能尚不明确。为此，本研究基于人群队列探讨血浆sNrp-1水平与代谢指标的关系，并通过体外实验验证sNrp-1对脂肪分解的影响，旨在阐明sNrp-1在人体代谢调节中的潜在作用。该论文发表于《Scientific Reports》。
**主要技术方法**
研究对象来自瑞典乌普萨拉“肥胖、能量与代谢前瞻性研究（POEM）”队列，共501名50岁参与者。代谢表型分析包括：空腹血样采集（检测sNrp-1、C肽、脂质等）、双能X线吸收测定法（DXA）测量全身脂肪和瘦体重、1.5T磁共振成像（MRI）量化内脏脂肪组织（VAT）和皮下脂肪组织（SAT）及肝脏脂肪含量、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。采用Nightingale代谢组学平台分析脂蛋白、脂肪酸和乳酸。使用线性回归模型（调整性别、教育、吸烟和运动习惯，敏感性分析额外调整BMI）和Spearman秩相关检验关联性。体外实验采用人类辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征（SGBS）脂肪细胞模型，以重组Nrp-1（rNrp-1）处理，通过免疫印迹检测激素敏感性脂肪酶（HSL）和AKT磷酸化，通过甘油释放实验评估总脂肪分解活性。
**研究结果**
**sNrp-1测量结果**：血浆sNrp-1浓度范围为95–390 ng/mL，中位数为197 ng/mL，分布接近正态但略偏右。
**血浆sNrp-1与身体成分变量的关联**：血浆sNrp-1水平与VAT质量呈负相关，但与体重、总脂肪质量、SAT、肝脏脂肪等无显著关联；调整BMI后，与脂肪质量和肝脏脂肪的负相关接近显著（p=0.054和p=0.057）。Spearman相关分析未确认VAT的显著关联。
**血浆sNrp-1与葡萄糖代谢变量的关联**：血浆sNrp-1升高与空腹血清胰岛素水平降低、HOMA评分降低、Matsuda指数升高相关；调整BMI后，与C肽呈负相关；与乳酸水平呈负相关，但与空腹血糖及OGTT后2小时血糖无显著关联。Spearman相关支持上述结果（除C肽接近显著外）。
**血浆sNrp-1与脂质代谢变量的关联**：血浆sNrp-1与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈正相关，与极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）呈负相关，与总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）无显著关联；与总甘油三酯及其各脂蛋白组分、总脂肪酸、饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸呈负相关，但与多不饱和脂肪酸无显著关联。Spearman相关确认了总甘油三酯和总脂肪酸的显著关联，但HDL-C的关联未确认。
**rNrp-1降低SGBS人脂肪细胞脂肪分解**：在基础状态下，rNrp-1（20–2000 ng/mL）以剂量依赖方式降低HSL在Ser660位点的磷酸化，但对AKT在Ser473位点的磷酸化无影响；2000 ng/mL rNrp-1处理可抑制异丙肾上腺素刺激的甘油释放，表明rNrp-1通过抑制HSL活性降低总脂肪分解。
**讨论与结论**
本研究发现，在50岁人群队列中，较高血浆sNrp-1水平与更有利的代谢表型相关，表现为较低的血浆甘油三酯和脂肪酸水平以及较高的胰岛素敏感性。sNrp-1与体重或脂肪组织质量无显著关联，提示其对胰岛素敏感性的影响并非通过改变总体或内脏肥胖介导，而可能涉及其他机制。sNrp-1与脂肪酸呈负相关但未与血糖相关，表明其与胰岛素抵抗标志物的关系更紧密地连接于脂质代谢而非血糖稳态。基于体外实验，研究人员推测sNrp-1通过抑制HSL介导的脂肪分解来解释其与有利脂质谱的关联。由于sNrp-1已知可拮抗VEGF165，这可能通过充当VEGF的诱饵受体来减少脂肪组织中的脂肪分解。但效应量较小，sNrp-1并非代谢变异的主要决定因素。研究局限性包括未调整潜在代谢混杂因素、样本量中等、细胞实验数量有限。结论：血浆sNrp-1与人类有利的循环脂质谱和胰岛素敏感性相关，且rNrp-1可抑制人脂肪细胞中HSL的磷酸化，需进一步研究评估sNrp-1在促进人类脂肪组织胰岛素敏感性中的作用。
