综述：免疫细胞在肿瘤和炎症中的迁移：分子机制与治疗靶点

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Migration of immune cells in tumors and inflammation: molecular mechanisms and therapeutic targets

　　

癌症和炎症性疾病受到病理组织与宿主免疫系统之间动态相互作用的显著影响。免疫细胞精确迁移到肿瘤或炎症的局部微环境中是它们发挥功能的基本前提。免疫储库，包括三级淋巴结构（TLS）、次级淋巴结构（SLS）、骨髓和肠道，是多种淋巴样和髓样细胞群浸润肿瘤或炎症部位的关键动员中枢。免疫细胞的定向迁移通过复杂的调控网络进行协调，涉及趋化因子或细胞因子-受体对、粘附分子相互作用、细胞外囊泡（EV）信号传导、代谢重编程和微生物群调节。在肿瘤和炎症中，免疫细胞运输塑造了局部免疫景观，有助于免疫保护或病理进展。针对免疫细胞迁移的当代治疗策略包括以下轴线：趋化因子或细胞因子网络的精确调控、淋巴结构或细胞外基质（ECM）的结构重编程、饮食干预和微生物组的战略性调控。然而，临床转化仍然受到微环境异质性、迁移效率低下以及细胞动力学纵向追踪技术局限性的阻碍。本综述整合了肿瘤学和炎症性疾病的最新发现，探讨迁移性免疫细胞的起源、表型和运输机制，强调理解癌症和炎症中免疫迁移的进展如何为治疗创新和精准免疫调节提供信息。

迁移免疫细胞的起源：免疫细胞从三级淋巴结构（TLS）、次级淋巴器官（SLO）、骨髓和肠道等储库迁移，对病变内微环境产生深远影响。TLS的形成涉及淋巴组织诱导样细胞（LTi-like）的招募，通过CCL21-CCR7和CXCL13-CXCR5轴促进T和B细胞分选，成熟TLS中的高内皮小静脉（HEV）表达外周淋巴结地址素（PNAd），结合L-选择素（CD62L）介导免疫细胞进入肿瘤实质。在肿瘤中，TLS可招募B细胞和自然杀伤（NK）细胞增强抗肿瘤免疫，但调节性T细胞（Treg）通过CCL17/CCL22-CCR4轴浸润TLS与不良预后相关。在炎症中，TLS通过招募免疫细胞并放大局部炎症反应促进疾病进展，如狼疮性肾炎、动脉粥样硬化和慢性阻塞性肺疾病（COPD）中，TLS内的免疫细胞分泌炎症细胞因子加重组织损伤。SLO包括脾脏和淋巴结，脾脏在肿瘤和慢性炎症中发生髓外造血，造血干细胞（HSC）偏向髓系分化，产生髓源性抑制细胞（MDSC）和经典单核细胞，迁移至远端病变部位；淋巴结中的HEV调控免疫细胞进入，CCR7+树突状细胞（DC）通过CCL21梯度招募至T细胞区，并通过淋巴毒素（LT）信号维持HEV功能，淋巴细胞通过鞘氨醇-1-磷酸（S1P）梯度经S1P受体1（S1PR1）离开淋巴结。肿瘤引流淋巴结（TDLN）维持前体耗竭T细胞（T_PEX）的干性，但其也可建立免疫抑制微环境，促进肿瘤转移。骨髓在炎症中通过紧急髓系生成（EM）机制重塑造血系统，IL-1诱导PU.1表达驱动HSC髓系分化，WNT/β-catenin-IRF8轴失调加剧髓系扩增；肿瘤通过G-CSF、GM-CSF和IL-6诱导EM，STAT3/STAT5抑制IRF8促进MDSC生成，衰老通过β3-肾上腺素能受体（ADRβ3）信号减弱和骨髓脂肪细胞（BMAd）分泌DPP4促进髓系偏向。肠道通过肠-肝、肠-关节和肠-脑轴调控免疫细胞迁移，如肝血管异常表达MADCAM1招募肠道T辅助细胞，肠IgA⁺浆细胞通过IL-10减轻神经炎症，肠道-骨髓回路在肿瘤免疫中发挥关键作用。

迁移免疫细胞的类型与性质：适应性免疫细胞中，CD8⁺ T细胞包括效应细胞（CD8⁺ T_A）、中央记忆T细胞（T_CM）和前体耗竭T细胞（T_PEX），分别通过抗原依赖性和非依赖性机制、CCR7/CD62L介导的淋巴器官归巢以及CXCR3介导的肿瘤内运输发挥功能。CD4⁺ T细胞中，Th17细胞从肠道迁移至关节等部位参与自身免疫，Tfh细胞通过CXCL13-CXCR5轴迁移至生发中心，Treg通过CCR4-CCL22轴和GPR15等机制迁移至肿瘤并抑制免疫。B细胞中，常规B细胞（B-2）通过CCL5-CCR1轴迁移，记忆B细胞通过CXCL9-CXCR3或CXCL13-CXCR5轴参与TLS形成，调节性B细胞（Breg）通过CXCL9/CXCL10和IL-1β信号迁移，在肿瘤中促进免疫抑制，在自身免疫中通过IL-10抑制炎症。固有免疫细胞中，树突状细胞（DC）包括常规DC（cDC1和cDC2）通过CCR7迁移至淋巴结，成熟调节性DC（mregDC）表达PD-L1等免疫调节分子，单核细胞源性DC（moDC）和浆细胞样DC（pDC）在炎症中发挥关键作用。单核/巨噬细胞中，经典单核细胞通过CCL2-CCR2轴迁移，非经典单核细胞通过CX3CR1巡逻，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过ANGPT2、TGF-β等信号在血管周围聚集。MDSC和中性粒细胞中，单核细胞性MDSC（M-MDSC）通过整合素β1和DPP-4迁移，多形核MDSC（PMN-MDSC）通过CXCL2招募至转移灶，肿瘤相关中性粒细胞（TAN）分为N1和N2亚型。固有淋巴样细胞（ILC）中，NK细胞通过CXCR3、CX3CR1和CCR5轴迁移，ILC2通过IL-33依赖途径迁移，ILC3通过CCL20-CCR6轴迁移并参与TLS形成。

检测免疫细胞迁移的技术：测序技术包括批量RNA测序（bulk RNA-seq）和单细胞RNA测序（scRNA-seq），结合RNA速度分析预测迁移轨迹，T细胞/B细胞受体测序（TCR/BCR-seq）通过高特异性序列追踪细胞迁移，病毒条形码辅助高通量测序和单细胞TCR测序（sc-TCR）提高分辨率。体内模型包括Kaede转基因动物（光转换荧光蛋白）、Kit-CreER/Rosa26-tdTomato双报告模型、DiLiCre模型（化学和光控Cre重组酶）和Catchup模型（Ly6g位点tdTomato标记中性粒细胞）。体外模型包括基于机械光学生物传感器的足迹追踪（TCF）、双向单细胞迁移芯片（BM-Chip）、微芯片延时成像系统，以及三维U-net神经网络（CPMF）和自动特征提取系统（ACME）等算法。临床成像技术包括超声（相变肽纳米乳液造影剂）、计算机断层扫描（CT，金纳米颗粒）、磁共振成像（MRI，超顺磁性氧化铁纳米颗粒SPIO）、正电子发射断层扫描（PET，⁶⁴Cu标记或hdCK3mut报告基因），以及光学相干断层扫描（OCT）、光声显微镜、光截断辅助细胞追踪（PACT）和全工程生物发光成像（AkaBLI）等创新技术。

影响免疫细胞迁移的因素：细胞因子和趋化因子网络中，肿瘤细胞通过MYC驱动CXCL1表达、CCL5-CCR5自分泌轴等机制塑造免疫抑制微环境，免疫原性细胞死亡（ICD）诱导I型干扰素促进CCR2依赖的单核细胞招募。内皮细胞和上皮细胞分泌CX3CL1、CCL5、CXCL12等趋化因子调控免疫细胞迁移，间充质基质细胞（脂肪细胞、成纤维细胞、成纤维网状细胞FRC）通过CCL2、CXCL8、CXCL12、CCL19等建立梯度。免疫细胞自身也构成调控网络，如Th17通过IL-17A/STAT3下调CXCR3，TAM和DC通过CCL17/CCL22招募Treg，cDC1通过CXCL9/CXCL10招募效应CD8⁺ T细胞。细胞相互作用方面，粘附分子MAdCAM-1-α4β7、ICAM-1、DICAM等介导跨内皮迁移，内皮细胞自噬通过ATG16L1降解粘附分子限制迁移，EDIL3拮抗LFA-1/ICAM-1结合。细胞外囊泡（EV）携带CCL2、整合素β1、MIF、miRNA等调控免疫细胞迁移。代谢重编程中，脂质介质前列腺素E2（PGE2）抑制CD8⁺ T细胞迁移，胆固醇代谢产物法尼基焦磷酸（FPP）增强DC运动性，乳酸通过SlC5A12和SlC16A1转运体抑制T细胞迁移，腺苷通过A2AR受体抑制NK和CD8⁺ T细胞浸润，缺氧通过CCL8和IL-1β招募TAM。细胞外基质（ECM）中，胶原纤维孔隙和纤维连接蛋白结构引导迁移，糖萼和交联透明质酸（HC-HA）形成屏障，赖氨酰氧化酶（LOX）介导胶原交联增加基质硬度，肌成纤维细胞CAF（myCAF）重塑ECM形成物理屏障。微生物群通过短链脂肪酸（SCFA）诱导Treg表达CD103和β7整合素，次级胆汁酸下调MAdCAM-1促进Th17迁移，分段丝状菌上调S1PR1表达，代谢产物如犬尿喹啉酸通过GPR35招募巨噬细胞，微生物还促进淋巴网络扩张。

靶向免疫细胞迁移的治疗方法：靶向细胞因子和趋化因子信号通路包括阻断配体-受体相互作用（如CXCR2抑制剂SB225002、Reparixin、AZD5069，CCR2抑制剂PF04136309，CCR5抑制剂马拉维罗，CCR2/CCR5双拮抗剂cenicriviroc，CCR4拮抗剂mogamulizumab）和提升趋化因子水平（如ICB诱导CXCL9/CXCL10，DPP4抑制剂或COX-2抑制剂，CAR-T细胞分泌IL-15或IL-7/CCL19，纳米颗粒递送IL-1β、CXCL10、CCL25，IL-2纳米聚合物，IL-12环状RNA脂质纳米颗粒）。在炎症中，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素和IL-6单抗托珠单抗缓解细胞因子风暴，工程化IL-2类似物选择性扩增Treg，IL-10变异体和IL-4-白蛋白融合蛋白增强低剂量疗效。靶向代谢重编程包括乳酸脱氢酶A（LDH-A）抑制剂oxamate联合PD-1阻断，单羧酸转运体1（MCT1）抑制剂AZD3965，糖酵解抑制剂2-DG，脂肪酸氧化（FAO）激活剂非诺贝特（PPAR-α激动剂），CD36抑制剂，以及饮食干预如禁食模拟饮食（FMD）增加CD8⁺ T细胞浸润，地中海饮食酚类化合物减轻关节炎炎症，蛋白质限制激活未折叠蛋白反应（UPR）增强CD8⁺ T细胞招募。靶向三级淋巴结构（TLS）在肿瘤中促进TLS成熟（如重组IL-33蛋白、LIGHT-VTP融合蛋白、新辅助化疗诱导TLS成熟，HEV成熟通过LTβR激动剂、PD-1/CTLA-4双重阻断、抗血管生成联合PD-L1抑制剂），在炎症中抑制TLS形成（如抗podoplanin单抗靶向Th17，抗ICOS中和抗体靶向Tfh）。靶向细胞外基质（ECM）包括抑制胶原沉积和交联（Hsp47抑制剂Col003、LOX抑制剂PXS-5505、CCT36562、辛妥珠单抗），以及直接靶向CAF（FAP特异性CAR-T细胞治疗、近红外光免疫疗法NIR-PIT）。靶向微生物群包括清除瘤内微生物（甲硝唑或噬菌体清除具核梭杆菌，抗生素清除Akkermansia），工程菌引入（减毒沙门氏菌释放FlaB，大肠杆菌Nissle 1917产L-精氨酸），肠道微生物调节（丁酸梭菌增强CD8⁺ T细胞浸润，Hominenteromicrobium YB328促进cDC迁移），代谢产物（丙酸通过GPR43抑制致病T细胞迁移，丁酸促进Treg胰腺浸润），粪便微生物群移植（FMT）重编程肠-肿瘤免疫轴，以及益生元（灵芝多糖GLP、菊粉）调节免疫细胞迁移。