《International Journal of Molecular Sciences》：The Possible Association Between Bisphenol A (BPA) and the Neuropathological Processes Characteristic of Alzheimer’s Disease—A Systematic Review of the Literature
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双酚A（BPA）是一种广泛存在的环境内分泌干扰物，其潜在的神经毒性正引起越来越多的关注。越来越多的证据表明，BPA暴露与神经退行性过程之间可能存在关联；然而，目前缺乏关于其在阿尔茨海默病（AD）中作用的综合分析。本系统综述旨在评估关于BPA暴露与阿尔茨海默病之
双酚A（BPA）是一种广泛存在的环境内分泌干扰物，其潜在的神经毒性正引起越来越多的关注。越来越多的证据表明，BPA暴露与神经退行性过程之间可能存在关联；然而，目前缺乏关于其在阿尔茨海默病（AD）中作用的综合分析。本系统综述旨在评估关于BPA暴露与阿尔茨海默病之间关联的现有科学证据。研究人员根据PRISMA 2020指南进行了系统文献检索，检索了PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库，检索时间截至2026年7月23日。纳入的文献包括以英文发表的原创研究文章和荟萃分析，涵盖了在人类和动物模型中分析BPA对阿尔茨海默病或相关机制影响的研究。研究筛选和数据提取由两名评审员独立完成，并使用ROBINS-E和SYRCLE工具评估偏倚风险。在确定的70篇文献中，最终纳入12项研究进行分析。大多数数据来自体内和体外研究，一项研究为临床性质（基于尸检）。研究结果表明，BPA暴露与认知功能障碍、氧化应激和神经炎症增加、β-淀粉样蛋白（Aβ）积累以及tau蛋白过度磷酸化相关。已确定的机制包括胰岛素信号紊乱、NF-κB和STAT3通路激活以及线粒体功能障碍等。80%的研究被评定为具有较好的方法学质量。分析受限于研究异质性、临床研究数量少以及无法进行荟萃分析。动物模型占主导地位以及使用高剂量BPA阻碍了结果直接外推至人类群体。现有证据表明，BPA暴露与阿尔茨海默病特征性神经病理过程之间可能存在关联。然而，需要进一步设计良好的流行病学研究来评估长期、低剂量BPA暴露对AD发病风险的影响。
**1. 引言**
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种与年龄相关的进行性疾病，以认知障碍和记忆缺陷为特征，是老年人痴呆的主要原因。目前全球约3900万人受AD影响，由于人口老龄化，到2050年这一数字可能达到9800万至1.06亿。AD分为两种形式：家族性早发型（Familial Alzheimer's Disease, FAD）约占1%，与遗传基因组改变相关；散发性（Sporadic Alzheimer's Disease, SAD）约占99%，发病较晚，病因复杂。遗传易感性是重要风险因素，APP、PSEN1和PSEN2基因的罕见突变与常染色体显性AD相关，而载脂蛋白E（APOE）基因是散发性AD的主要风险因素。年龄是最显著的风险因素，65岁以上人群患病率为18.1%，85岁以上升至33.2%，女性更易患病。兰卡斯特痴呆预防委员会还确定了12个可改变因素，约占全球痴呆病例的40%，包括低教育水平、高血压、听力障碍、吸烟、肥胖、抑郁、缺乏体力活动、2型糖尿病及社交孤立等。近年来，生活方式相关因素（如工作休息失衡、压力、睡眠不足、物质滥用、智力及社交活动受限）以及环境风险因素（如香烟烟雾、环境污染、内分泌干扰物、重金属和杀虫剂）也受到关注。双酚A（BPA；4,4′-二羟基-2,2-二苯基丙烷）是一种广泛用于工业生产的丙烷衍生物，用于热敏纸、杀虫剂、皮革鞣剂、医疗器械、电子产品及食品罐内涂层，导致其广泛存在于环境中。BPA主要通过食物摄入进入人体，代谢为双酚A葡萄糖醛酸苷后经尿液排出。BPA作为雌激素受体的激动剂或拮抗剂，已被证实与男性和女性不孕、性早熟、激素依赖性癌症（如乳腺癌和前列腺癌）及多囊卵巢综合征（PCOS）相关。近期研究表明，产前暴露于BPA与后代大脑和神经系统异常相关，且其神经毒性不仅出现在发育早期，还延续至成年期，并可能影响多代。越来越多的数据表明，环境BPA暴露与神经退行性疾病之间存在关联，但缺乏对BPA在AD中作用的系统总结。因此，本研究旨在对BPA暴露与AD特征性神经病理过程之间关系的文献进行系统综述。
**2. 方法**
文献检索于2026年6月25日至8月1日进行，遵循PRISMA 2020指南，使用PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库，仅评估英文文献。检索关键词包括“BPA”和“Alzheimer’s disease”、“bisphenol A”和“Alzheimer’s disease”、“BPA”和“dementia”、“BPA”和“neurodegenerative diseases”以及“BPA”和“neurological system”。纳入标准为原创研究文章和荟萃分析，评估不同生命阶段（产前、儿童期和成年期）BPA暴露与人类及动物模型中AD风险之间的关联。排除非英文文献、综述文章以及研究BPA对非AD疾病影响的文献。系统综述未在前瞻性注册中心注册。
**2.1 数据提取**
由两名作者独立根据标题和摘要进行初步筛选，随后审阅全文，所有符合纳入标准的研究均被纳入。在不确定时，作者相互协商。记录变量包括作者、发表年份、研究设计和研究结果。检索共获得70篇文献，去除15篇重复后，筛选55篇摘要，34篇符合纳入标准，其中5篇被认为与本综述无关或非所需出版物类型，最终纳入12项研究。
**2.2 偏倚风险评估**
使用ROBINS-E工具（针对非随机暴露研究）、SYRCLE工具（针对动物研究）以及针对体外研究的工具进行偏倚风险评估。问卷由两名独立评审员完成，分歧通过讨论解决。最常识别的偏倚来源是样本量缺乏论证和缺乏对照组。总体评估中，80%的研究被评定为方法学质量良好。Xu等人的生物信息学研究及Wang等人的体外实验具有中等偏倚风险；Kobayashi等人的研究提供良好的细胞数据。所有动物研究均具有中等或中等偏高风险，主要问题包括分配隐藏、随机饲养或盲法不足。Manivannan等人的尸检研究被评估为中等偏倚风险，暴露测量客观但未控制重要混杂因素。
**2.3 研究及系统综述的局限性**
由于研究异质性较大，无法应用高级统计方法（如荟萃分析）。分析文献的主要局限性在于人类模型研究数量少，缺乏随机对照试验和队列研究。尸检研究数据为横断面性质，无法建立因果关系。众多混杂因素（如年龄、饮食、环境污染、共存疾病）可能影响结果。BPA暴露无疑引起类似AD的紊乱，但关于疾病本身仍缺乏明确证据。绝大多数数据来自体外或动物模型（主要是大鼠），限制了直接外推至人类。研究使用的BPA剂量（0.04 mg/kg–150 mg/kg）远高于人类典型暴露水平（人类每日耐受摄入量为0.0000002 mg/kg），给药途径也与人类不同。许多研究仅依赖间接标志物（如氧化应激、炎症或神经致病蛋白生物标志物），虽表明神经毒性，但未明确显示完全发展的AD。
**2.4 后续步骤与未来方向**
欧盟和美国已禁止在婴儿奶瓶和婴儿食品包装中使用BPA。美国环保署设定了BPA参考剂量为50 μg/kg体重/天。由于临床模型研究有限，尚不清楚该剂量是否影响AD发展。需要确定不诱发神经毒性变化的暴露水平。尽管BPA与神经退行性变之间的关联被提出，但缺乏大型前瞻性流行病学研究来考虑多种混杂因素。此外，尚不清楚AD中的神经退行性变化是BPA诱导的代谢紊乱的后果还是BPA对脑细胞的直接效应。现有文献表明BPA影响多种神经致病信号通路（如NF-κB、STAT3、PGC-1α/AMPK），但BPA在脑细胞中的精确机制仍不清楚，需要进一步采用生物信息学和组学研究。特别需要更好地了解人类长期低剂量BPA暴露的影响。目前大多数数据来自临床前研究，限制了向临床和人群水平的外推。因此，需要设计良好的流行病学和前瞻性队列研究，重点考虑慢性低剂量暴露，以反映真实环境条件。未来研究应关注高风险人群（如儿童、孕妇和职业暴露人群）。此外，BPA正逐渐被可能更安全的类似物（如双酚S、双酚F、双酚AF）取代，但这些衍生物对神经退行性疾病的影响尚不清楚，需在广泛使用前进行深入研究。同时，需要开发减轻BPA神经毒性效应的治疗策略。
**3. 结果与讨论**
自20世纪60年代以来，BPA被广泛用于塑料和罐头内涂层，也通过污染食物或水以及接触热敏纸进入人体。BPA对生殖系统、婴儿发育、代谢紊乱（包括肥胖、内分泌干扰）及神经系统的影响已被描述，但关于BPA暴露与AD发病率之间关系的了解相对较少。本系统综述最终纳入12项研究，包括2项体外/计算机模拟研究、7项动物研究和1项尸检研究。分析表明，BPA可能通过多种相互关联的机制（而非单一分子通路）促进AD样病理变化。实验研究中最一致观察到的机制是氧化应激诱导，这可能是后续病理过程（包括神经炎症、线粒体功能障碍、葡萄糖代谢紊乱、Aβ积累和过度磷酸化tau）的初始触发因素。因此，BPA可能作为增强现有神经元对神经退行性过程易感性的因素，而非独立的疾病启动因子。Flores等人的研究显示，Wistar大鼠接受40 μg/kg BPA暴露14天后，前脑胆碱能神经元丢失，导致认知障碍。Kobayashi等人的研究表明，BPA诱导蛋白二硫键异构酶（PDI）的S-亚硝基化，而PDI S-亚硝基化在AD和帕金森病患者脑中增加，直接促进神经退行性变。尽管剂量差异显著，但两项研究均观察到神经退行性变，提示低剂量慢性暴露和高剂量短期暴露可能均具有生物学效应。Logeshwari等人发现，BPA暴露导致斑马鱼行为障碍（总距离减少、线穿越次数减少、进入上层区域潜伏期延长），并伴随乙酰胆碱酯酶（AChE）活性升高、氧化应激增加及抗氧化防御机制受损，而补充karanjin可逆转这些变化。Abdel-Rafei等人的研究显示，大鼠同时暴露于BPA（150 mg/kg/天，4周）和γ辐射（3 Gy/周）诱导了类似神经退行性疾病的改变，包括氧化应激、神经炎症和AD标志物（Aβ和AChE）升高，而甲基磺酰甲烷（MSM）治疗可减轻这些变化。Hatipoglu等人的研究也证实BPA（100 mg/kg）增加氧化应激，而黑种草籽油可提高谷胱甘肽（GSH）水平并降低丙二醛（MDA）水平。Helli等人的研究表明，BPA暴露（50、100、200 mg/kg/天，21天）改变大鼠神经行为反应，增加MDA和氧化应激，降低脑抗氧化酶活性，并增加磷酸化tau（p-tau）和Aβ表达，涉及线粒体依赖性凋亡通路、AMPK/PGC-1α/FNDC5信号通路和CREB/BDNF/TrkB通路，而丁香酸（50 mg/kg）可逆转这些变化。Khalifa等人的研究显示，BPA（50 mg/kg，40天）导致大鼠认知障碍，增加脑氧化应激标志物（MDA、GSSG、GSH），并升高tau蛋白水平，而阿魏酸（FA）具有神经保护作用。Suresh等人的研究使用矢车菊素作为合酶激酶-3β（GSK3β）抑制剂，恢复Wnt3和β-连环蛋白水平，并降低乙酰胆碱酯酶水平。尽管BPA剂量差异较大，但研究结果一致显示BPA破坏氧化还原稳态，增加活性氧和活性氮产生，削弱细胞抗氧化防御，并触发神经炎症、线粒体功能障碍、胆碱能神经传递受损和AD相关病理蛋白积累。近期研究表明，BPA暴露可能是胰岛素抵抗及其他代谢紊乱的风险因素。围产期BPA暴露（100 μg/kg/天）导致后代外周胰岛素抵抗，8个月后出现脑胰岛素抵抗。成年雄性皮下注射BPA（100 μg/kg/天）降低胰岛素敏感性，减少脑葡萄糖转运蛋白GLUT-1和GLUT-3水平。胰岛素信号受损与AD密切相关，2型糖尿病患者AD风险增加高达两倍，葡萄糖代谢障碍是AD的常见特征。雌激素受体通过影响胰腺β细胞功能调节葡萄糖稳态，脑内雌激素受体水平降低与认知缺陷和AD易感性增加有关，而BPA可模拟雌二醇作用，导致高胰岛素血症，促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转位，GLUT4与胰岛素调节氨基肽酶（IRAP）共定位，IRAP是血管紧张素IV的受体，将脑肾素-血管紧张素系统与AD联系起来。Zhang等人的研究揭示了BPA和DEHP在AD中神经毒性效应的共有和独特机制。Wang等人的体内实验表明，BPA暴露增加APP、Aβ1-42、BACE-1和磷酸化tau蛋白表达，并伴随胰岛素信号通路紊乱，体外实验支持氧化应激和胰岛素信号失调的参与。Sumei等人的生物信息学分析确定了BPA诱导AD的137个潜在靶点，包括STAT3、AKT1、胰岛素、EGFR和PTEN，其中STAT3调节神经元和海马功能及Aβ42和BACE1水平。鉴于2型糖尿病的高患病率及生活方式相关风险因素的增加，这一通路可能成为重要机制。上述数据应谨慎解读，因为大多数研究使用远高于人类环境暴露的BPA剂量。根据EFSA数据，青少年BPA最大暴露量为0.001449 mg/kg/天，远低于实验模型剂量。Sukjamnong等人的研究显示，产前BPA暴露（NOAEL剂量50 μg/kg/天）激活后代海马NF-κB信号通路，诱导神经炎症，增加AD风险。Manivannan等人的尸检研究在AD患者肝脏和脂肪组织中检测到BPA，但无法确定因果关系。尽管实验研究提供了BPA诱导神经毒性的生物学合理性证据，但直接外推至人类疾病仍面临挑战，需考虑代谢差异、暴露模式、遗传易感性及AD病理复杂性。未来需要流行病学和纵向研究来确定慢性环境BPA暴露是否增加人类AD风险。
**4. 结论**
越来越多的科学报告关于BPA对人类健康的有害影响促使许多国家采取监管行动限制其使用，特别是作为食品包装成分。尽管已证明BPA对内分泌和生殖系统的不良影响及其与2型糖尿病的关联，但BPA仍在工业中广泛使用。欧盟仅完全禁止在婴儿奶瓶中使用BPA。本综述表明，BPA暴露与AD样神经病理变化之间存在可能关联，但BPA影响脑细胞的精确机制尚不清楚，也缺乏评估长期低剂量BPA暴露的大型前瞻性流行病学研究。
