《Cancers》：Mapping Misconceptions in Neuroendocrine Tumor Nomenclature: A Scoping Review of National Database Studies and Clinical Implications
2010年，世界卫生组织（WHO）对神经内分泌肿瘤命名体系进行了标准化，依据分化程度将此类病变划分为高分化神经内分泌肿瘤与低分化神经内分泌癌。监测、流行病学与最终结果（SEER）计划及国家癌症数据库（NCDB）等登记系统仍沿用2010年分类框架发布前的旧版编码，这引发了学界对基于此类数据库的文献存在命名偏差的担忧。研究人员开展了一项范围性综述，纳入2012–2022年间发表的、采用SEER和/或NCDB研究胃肠胰神经内分泌肿瘤的文献，以2010版WHO分类为标准对170篇文献（初筛获得1079条引文）进行梳理，并通过OpenAlex与Semantic Scholar进行前向引文分析以量化下游引用暴露情况。在141项可评估的研究中，88%（n=124）存在命名使用不准确问题：82.3%的研究将低分化或未分化肿瘤纳入神经内分泌肿瘤队列（平均占队列的18.7%），9.9%的研究将数据库分化分级与WHO增殖分级混淆；命名规范使用情况在研究期间未随时间改善。这些命名不一致的研究累计获得5145篇文献的7323次引用，其中87.9%被至少一篇综述引用（涉及1075篇独立综述），6篇被主要临床指南（NCCN、ESMO、ENETS）引用。2012–2022年发表的相关研究中，命名不一致现象普遍存在，贯穿整个研究周期，且高频出现于二次研究与指南文献中。由于此类队列纳入了更具侵袭性的低分化及未分化肿瘤，其汇总结局估计值很可能向预后更差的方向偏倚，可能高估高分化神经内分泌肿瘤的实际侵袭性，尤其在预后评估方面——本综述仅对队列构成特征进行描述，未量化其对单个研究结局的影响，也未评估该偏倚是否已影响临床决策，此方向可作为未来研究假设。研究人员建议期刊要求基于癌症登记系统的研究明确说明其与现行命名标准的契合度。
1. 引言
神经内分泌肿瘤的研究认知在过去百年间经历了显著演变，从Siegfried Oberndorfer最初误判其为良性惰性病变，到如今明确其生物学行为谱涵盖从缓慢生长的低级别病变到高度侵袭性的上皮样恶性肿瘤。当前组织学参数——分化程度与增殖标志物是预测肿瘤行为的最核心指标。分化程度是主观组织学评估指标，高分化病变在组织形态上与正常背景组织相似，低分化肿瘤则与起源组织差异显著。增殖标志物如核分裂象计数与Ki-67指数则直接反映肿瘤细胞增殖活性。2010年WHO发布神经内分泌肿瘤分类体系，依据分化程度将其划分为高分化神经内分泌肿瘤与低分化神经内分泌癌，并在两类病变内分别依据增殖指标（核分裂象或Ki-67指数）赋予数字分级（表1）。值得注意的是，2010版方案中高增殖水平被视为低分化癌的特征，高分化伴高增殖的肿瘤类型未被明确定义，直至后续修订版本才予以补充。2018年国际共识及2022年WHO分类进一步细化体系，新增高分化高增殖肿瘤类别，将高分化神经内分泌肿瘤分为G1、G2、G3级（表2）；低分化神经内分泌癌则继续细分为小细胞型与大细胞型。本研究以2010版框架为核心锚点，因其关于高分化肿瘤与低分化癌的核心划分在后续所有版本中保持一致，且与国家数据库中此类病变的记录方式最为相关。
SEER与NCDB等大型人群基础癌症登记系统是神经内分泌肿瘤研究的重要数据来源，但命名体系的持续演进导致数据库存储规则与更新后分类系统之间存在脱节。以2010版WHO分类为例，神经内分泌肿瘤在定义上即为高分化，但NCDB与SEER中仍将部分中分化、低分化及未分化肿瘤存储于神经内分泌肿瘤的组织学分类条目下。人群登记数据在神经内分泌肿瘤流行病学研究中的局限性已被学界认知，包括缺乏增殖（Ki-67）数据及分类体系更新滞后等。尽管学界推测此类数据库局限性会被传递至已发表文献，但其在胃肠胰神经内分泌肿瘤领域的波及范围与具体表现尚未得到系统性刻画。此外，SEER与NCDB将肿瘤分化程度记录为1级（高分化）、2级（中分化）、3级（低分化）与4级（未分化），该分级体系完全独立于基于增殖指标（核分裂象或Ki-67指数）的WHO神经内分泌肿瘤分级系统（G1、G2、G3）。按定义，神经内分泌肿瘤为高分化（对应SEER/NCDB 1级或可能为2级），神经内分泌癌为低分化（对应SEER/NCDB 3级或可能为4级），研究人员可能错误地将SEER/NCDB中的1级肿瘤等同于WHO定义的G1级神经内分泌肿瘤。这一现象的佐证在于，部分使用SEER与NCDB的研究在未获取必要增殖数据的情况下，仍报告G1、G2、G3级神经内分泌肿瘤的分层分析结果。值得说明的是，NCDB与SEER已更新编码系统以支持现行WHO命名规范，因此相关问题主要集中于2021年前的SEER数据与2018年前的NCDB数据。
“类癌（carcinoid）”一词自2000年起已被WHO不建议使用，但在近期文献中仍较常见。该术语由Siegfried Oberndorfer于1907年提出，用于描述当时认为侵袭性低于腺癌的肠道肿瘤，如今用于胃肠胰神经内分泌肿瘤已不仅是过时，更存在误导性：其暗示肿瘤生物学行为均一且惰性，掩盖了此类肿瘤的高度异质性及转移潜能。同时该术语与“类癌综合征”存在语义混淆——后者仅为少数肿瘤产生的激素相关综合征，却被泛化指代肿瘤本身。目前消化道高分化病变已统一命名为神经内分泌肿瘤，即便是肺部仍保留“类癌”命名的领域，近期专家共识也提议向统一的神经内分泌肿瘤框架过渡。鉴于WHO 2010版定义在人群数据中的应用存在高度异质性，亟需开展范围性综述以识别临床指南与登记数据库研究之间的概念偏移，全面梳理当前报告实践并明确命名标准化的重点领域。
研究目的
本范围性综述旨在梳理2012–2022年发表的、使用SEER和/或NCDB的文献中神经内分泌肿瘤命名体系的应用情况，重点刻画胃肠胰神经内分泌肿瘤研究中对2010版WHO分类的命名偏离程度与特征。研究起始点设定为2012年，旨在为研究人员留出2年时间适应新版分类体系；截止点设定为2022年，以覆盖完整的10年研究周期，并与文献检索执行日期保持一致。本综述仅纳入聚焦神经内分泌肿瘤的研究，排除仅针对神经内分泌癌的研究。
2. 方法
2.1 研究设计
本研究遵循范围性综述方法学框架，依据《系统综述和Meta分析优先报告条目扩展版——范围性综述》（PRISMA-ScR）进行设计与报告，完整的PRISMA-ScR核查表见补充文件S1。由于范围性综述不符合PROSPERO国际前瞻性系统综述注册资格，本研究未注册正式方案，但研究问题、纳入标准与数据提取框架均由研究团队预先制定。依据范围性综述方法学规范，未进行纳入研究的正式批判性评估或偏倚风险评价，因本研究核心目标为描述报告实践而非合成临床结局。
2.2 纳入与排除标准
纳入标准为2012–2022年发表的原始研究，需使用SEER和/或NCDB数据研究原发胃肠胰神经内分泌肿瘤。排除以下类型文献：非原始研究（如综述、信件、评论、病例报告）；非英文发表或仅含摘要的记录；聚焦非神经内分泌肿瘤（如腺癌）或非胃肠胰部位神经内分泌肿瘤的研究；仅纳入神经内分泌癌、不含神经内分泌肿瘤的研究。
2.3 检索策略与研究筛选
医学图书馆员系统检索了Embase、Ovid MEDLINE、Scopus、CENTRAL、CDSR及ClinicalTrials.gov数据库，检索式为神经内分泌肿瘤、SEER、NCDB相关概念的组合关键词与受控词汇，检索完成时间为2022年2月4日，无检索限制，共获得1639条结果。经EndNote去重流程删除558条重复记录，Covidence平台再删除2条重复记录，最终项目库纳入1079条引文。两名研究人员独立筛选剩余文献的标题与摘要，分歧由第三名研究人员裁决。对符合初步筛选标准的文献进行全文评估，依据纳入排除标准确定最终纳入文献。各数据库的可复现检索策略见补充文件S2。两名主要评审人员在标题/摘要阶段对1029条记录的评审一致性为96.6%，Cohen’s κ值为0.93；全文阶段对388篇文献的评审一致性为94.8%，Cohen’s κ值为0.89，所有分歧均由资深作者裁决。
2.4 数据提取
两名研究人员独立、重复完成数据提取与命名分类赋值，分歧通过共识解决，无法达成一致的由资深作者裁决。分类赋值严格依据预设的明确标准（登记系统形态学编码与分化字段），多数研究可明确归类；编码或分化报告存在边界模糊的文献，由团队对照标准联合复核，仍未解决的由资深作者裁决。数据提取采用标准化表格，记录内容包括：研究特征（作者、发表年份、标题、期刊、使用的数据库、研究周期）；命名与分类变量（国际疾病分类解剖部位与形态学编码、是否直接从癌症登记系统获取神经内分泌肿瘤特异性分类）；分级与分化数据（不同分化等级（高、中、低、未分化）的肿瘤数量、是否使用“类癌”指代神经内分泌肿瘤）。提取过程旨在将文献分为4个核心分类以评估命名偏离的性质与程度，同时单独记录“类癌”术语的使用情况：①数据不足：缺乏评估命名准确性所需的肿瘤分级或ICD编码；②恰当解读：术语使用与2010版WHO分类完全一致；③纳入低分化/未分化肿瘤：将低分化或未分化肿瘤归入“神经内分泌肿瘤”范畴，若研究分别报告神经内分泌肿瘤与神经内分泌癌并作为独立队列分析，则仅依据高分化队列进行分类，不计入此类；④分级系统混淆：将数据库分化分级（1–4级）等同于WHO增殖分级（G1、G2、G3）并报告相应分级；⑤历史术语使用：使用过时的“类癌”术语描述神经内分泌肿瘤。完整提取数据集见补充表S1–S5。
2.5 前向引文分析
为评估本综述识别的命名偏离是否在更广泛文献中被引用，研究人员对补充表S3与S4收录的124项命名偏离研究进行前向引文分析。首先通过Crossref与PubMed为每个研究匹配数字对象标识符（DOI），标题相似度低于0.90或Crossref/PubMed结果不一致的条目由资深作者手动核验，修正7个错误DOI。通过Semantic Scholar获取“有影响力引用次数”指标，该指标通过算法识别实质性引用（即引用文献实质性借鉴被引研究内容，而非仅提及）。引用文献的分类依据包括：OpenAlex标注、PubMed出版物类型（“综述”“系统综述”“Meta分析”）或标题中包含的综述相关术语。为评估临床指南引用情况，研究人员将13份主要神经内分泌肿瘤指南与共识文件（NCCN、ESMO、ENETS、NANETS、UKINETS及WHO分类）的参考文献列表与命名偏离研究集进行交叉比对；OpenAlex参考文献条目少于30条的指南，手动核对源文献。对于被NCCN引用的命名偏离研究，研究人员手动核对NCCN神经内分泌与肾上腺肿瘤指南（v1.2026）中的引用句段与所属章节标题。
2.6 统计分析
标题/摘要与全文筛选阶段的评审者间一致性采用Cohen’s κ值量化。命名偏离比例的时间趋势采用Cochran–Armitage检验，分析2013–2021年的年度数据（2022年为部分年份，予以排除）。引用次数以中位数与四分位间距描述。所有分析采用Python 3.13（NumPy 2.3.4、SciPy 1.16.2）完成。
3. 结果
3.1 研究筛选与分布特征
初始检索获得1639条结果，去重后剩余1079条记录。经标题与摘要筛选排除609条，再排除42条重复记录，7篇报告无法获取，最终对421篇全文进行 eligibility评估，170篇符合所有纳入标准，纳入本范围性综述以梳理神经内分泌命名体系的应用情况（图1）。纳入研究中大部分使用SEER数据库（n=123，72.4%），其余47篇（27.6%）使用NCDB。研究覆盖的解剖部位广泛，以胰腺神经内分泌肿瘤为主（n=71，41.8%），其次为小肠、十二指肠与壶腹部（n=21）、结直肠（n=19）、阑尾（n=10），38篇研究同时覆盖多个胃肠胰部位（表3）。
3.2 命名应用现状
数据提取结果显示，2010版WHO命名体系在已发表文献中的应用存在显著异质性与广泛偏离。170篇纳入研究中，90%存在至少一项命名偏离（n=124）或方法学细节不足无法确认术语使用恰当性（n=29，补充表S1）。在141篇可提供足够方法学信息进行命名判断的研究中，仅12%（n=17）的术语使用与2010版WHO指南完全一致（补充表S2）。文献整体命名应用情况分类见图2。在141篇可评估研究中，真实的命名偏离主要表现为两类核心错误。
3.3 神经内分泌癌的纳入情况
最普遍的发现是，大量声称聚焦神经内分泌肿瘤的研究纳入了低分化及未分化肿瘤（组织学定义为神经内分泌癌）。这一现象见于116篇研究（占可评估文献的82.3%）。在107篇报告了分化信息的研究中，平均18.7%的纳入肿瘤被编码为低分化或未分化，表明更具侵袭性的低分化及未分化肿瘤被纳入了神经内分泌肿瘤专属队列（补充表S3）。
3.4 分级系统混淆情况
关于“分级”术语的概念偏移较为突出。14篇文献（占可评估文献的9.9%）明显将SEER/NCDB提供的数据库特异性分化分级（1–4级）与WHO增殖特异性分级（G1、G2、G3）混淆。这些研究在使用缺乏核分裂象或Ki-67指数数据的旧版数据库时，仍报告G1–G3分级分层结果（补充表S4）。值得注意的是，6篇文献同时存在纳入低分化肿瘤与分级系统混淆两类问题。这两类错误均涉及登记系统的同一分化字段，但机制相反：纳入低分化/未分化肿瘤属于队列构成错误，即未能通过该字段排除低分化（3级）或未分化（4级）病例；分级混淆则属于解读错误，即将该分化字段误当作WHO增殖分级。纳入错误的发生率远高于混淆错误（116篇 vs 14篇）。
3.5 方法学透明度与历史术语使用
相当比例的文献（17%，n=29）未在方法学部分提供足够信息以评估命名使用的恰当性。此外，尽管不属于2010版框架的核心偏离类别，过时的“类癌”术语仍在8.8%的纳入文献（15/170）中持续出现（补充表S5）。值得注意的是，15篇使用“类癌”的文献中仅1篇在命名上与2010版WHO标准一致，其余14篇均存在纳入低分化/未分化肿瘤、分级系统混淆或方法学细节不足的问题。“类癌”术语残留极少孤立出现，多与其他形式的命名不精确共存。
3.6 命名应用的时间趋势
对2012–2021年数据的时序分析显示，基于国家数据库的胃肠胰神经内分泌肿瘤研究数量显著增加，但命名准确性并未随之提升（图3）。文献发表量集中在近年，超过60%的研究发表于2019–2021年；早期年份（2012年无符合纳入标准的研究，2013–2016年每年仅3–6篇可评估研究）样本量较小，年度率不稳定，因此重点分析样本量充足的2017–2021年数据：该阶段89.4%的可评估研究（110/123）存在至少一项命名偏离，符合2010版WHO命名的比例始终处于低位（每年7%–15%）。Cochran–Armitage检验显示2013–2021年命名偏离比例无显著时间趋势（p=0.14），点估计也未显示改善迹象。这表明命名偏离是2012–2022年研究周期内文献的稳定特征，而非2010版分类过渡早期的残留问题。
3.7 偏离研究的前向引用情况
为评估下游引用暴露，研究人员对124项存在至少一类核心命名偏离的研究进行前向引文分析（补充表S3、S4）。这124项研究共获得5145篇独立引用文献的7323次前向引用。引用影响高度集中于单篇文献：2017年发表的一篇关于神经内分泌肿瘤发病率与生存的研究占据3375次引用，占偏离研究总引用的46.1%（图4）。124项研究的中位引用次数为18次（四分位间距9–32），122项（98.4%）至少被引用1次。剔除该极端值后，剩余123项偏离研究仍贡献了2790篇独立引用文献的3948次前向引用，表明下游暴露并非依赖单一文献。需说明的是，上述数量为重叠子集：7323次引用是5145篇引用文献中的个体引用事件，下文所述的综述引用、有影响力引用及指南引用均统计于该同一语料库内，而非累加关系。
命名偏离文献频繁被纳入二次研究：124项研究中有109项（87.9%）被至少一篇综述或Meta分析引用，涉及1075篇独立综述；64项（51.6%）获得至少1次Semantic Scholar标记为“有影响力引用”的记录（总计460次此类引用）。有影响力引用标记仅表明引用文献实质性借鉴了被引研究，但无法确认其具体借鉴内容是否为受命名影响的组成部分。
临床实践指南与共识文件的直接引用也有发现：在查询的13份主要指南与共识文件中，4份共直接引用6项独立的偏离研究，包括NCCN神经内分泌与肾上腺肿瘤指南（v2.2021，引用4项偏离研究）、ESMO临床实践指南、ENETS 2023功能性胰腺神经内分泌肿瘤指南与非功能性胰腺神经内分泌肿瘤指南。被引用次数最多的偏离研究同时出现在4份相关指南文件中的3份。对当前版NCCN神经内分泌与肾上腺肿瘤指南（v1.2026）的直接核查显示，4项引用均持续存在：其中3项出现在分期章节，作为美国癌症联合委员会（AJCC）TNM系统的预后证据与验证依据，仅Dasari等人的研究被限定于背景介绍部分。
4. 讨论
本综述对2012–2022年发表的170项研究进行的梳理显示，国际神经内分泌肿瘤命名指南与其在国家癌症登记数据库研究中的应用存在广泛且持续的偏离。尽管2010版WHO更新旨在统一相关定义，141项可评估研究中仍有88%未能准确应用命名体系，提示存在显著的“概念偏移”——数据库编码的局限性被系统性地混淆为具有临床意义的分类标准。
4.1 登记数据库选择与系统性偏离
文献分布特征凸显了对SEER数据库的高度依赖，72%以上的纳入研究使用该数据库。这一特征具有重要影响：2021年前的SEER数据缺乏准确WHO分级所需的增殖标志物（核分裂象与Ki-67指数），此前已有研究指出此类登记数据在神经内分泌肿瘤流行病学研究中的局限性。此外，命名偏离现象在所有解剖部位均有发现，从高发部位胰腺（41.8%）到罕见部位如食管、胆囊，提示登记编码与临床指南之间的概念偏移是领域内系统性问题，而非局限于特定器官或数据库。这类偏离最直接的后果是队列构成的失真：许多基于登记数据库的“神经内分泌肿瘤”研究纳入了不符合WHO神经内分泌肿瘤标准的病例。
此类问题并非神经内分泌肿瘤领域独有：在肿瘤学领域，登记编码体系普遍滞后于不断演进的病理学分类，在编码完成协调前开展的数据库研究必然继承这种错配。典型案例如2016年将非浸润性包裹性滤泡亚型乳头状甲状腺癌重新分类为非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤伴乳头状核特征，将一大类惰性肿瘤移出“癌”的范畴，而在此变更前开展的登记数据库分析高估了甲状腺癌发病率并可能导致过度治疗。胆道系统中，肝内、肝门部与Klatskin瘤的定义与ICD-O编码不一致也混淆了胆管癌发病率的登记数据库估算。跨领域的共性启示是：在使用登记编码定义研究队列前，必须依据现行分类体系进行核验。
4.2 神经内分泌肿瘤研究中低分化/未分化肿瘤的纳入问题
文献梳理中最关键的发现是，大量神经内分泌肿瘤专属队列系统性纳入了低分化及未分化肿瘤。根据2010版定义，此类侵袭性肿瘤属于神经内分泌癌，在生物学与临床特征上与高分化神经内分泌肿瘤存在本质区别。分子层面，神经内分泌癌的特征性驱动事件为TP53与RB1失活，而高分化神经内分泌肿瘤通常保留TP53与RB1野生型状态，胰腺原发灶还常携带ATRX、DAXX或MEN1变异。在报告了分化信息的107项研究中，低分化/未分化肿瘤的平均纳入率达18.7%，这意味着大量已发表的胃肠胰神经内分泌肿瘤文献的结果实际上受到了低分化/未分化肿瘤更强侵袭性的加权影响。
4.3 分级混淆：增殖与分化的概念错位
第二大核心问题是登记数据库分化分级与WHO增殖分级的混淆。2021年前的SEER与2018年前的NCDB采用的1–4级评分描述的是肿瘤细胞与正常组织的相似度，即分化程度，而许多研究者将其等同于WHO G1、G2、G3分级。二者本质不同：WHO分级严格依据增殖指标（核分裂象或Ki-67指数），而这些早期版本的登记数据库中不存在相关数据。需要澄清的是，这并非AJCC系统与WHO系统的分歧——二者实际是协调的，AJCC高分化神经内分泌肿瘤分期即纳入了WHO增殖分级。问题的根源在于登记系统的分化字段本身，其分级水平与WHO G1–G3完全不对应，是研究者人为赋予了这种对应关系。
这种混淆会导致特定偏倚：当研究依据登记分化分级对队列进行分层并重新标记为G1、G2、G3时，其最高分级组（登记3级，常包含4级）实际由低分化/未分化肿瘤（即神经内分泌癌）构成；此时所谓的“按分级比较结局”本质上是将神经内分泌肿瘤与神经内分泌癌进行比较，却以增殖分级效应的形式呈现。如果说低分化/未分化肿瘤的纳入偏倚了数据本身，那么分级混淆则偏倚了解读过程——将基于分化的对比包装为增殖分级的发现，报告从未实际测量过的分级结果。此外，分化与增殖是两个独立维度：高分化肿瘤本身也可能具有高增殖活性（Ki-67＞20%），2022版WHO分类已将其明确定义为高分化神经内分泌肿瘤G3级。此类肿瘤在生物学上仍属于神经内分泌肿瘤，与神经内分泌癌存在分子学差异，但其增殖分级与低分化癌相同；仅靠增殖分级无法区分二者，而仅记录分化程度的登记分化字段既不能识别此类肿瘤，也无法替代WHO分级。
4.4 偏离研究的下游引用暴露
前向引文分析表明，本综述识别的命名偏离并未局限于孤立的原始研究。87.9%的偏离数据库研究被后续综述与Meta分析引用，显示出在肿瘤学更广泛文献中的高引用暴露——但仅凭引用次数无法确认此类暴露是否导致引用文献复制了潜在的命名错误。这种暴露高度集中于少数高可见度文献：2017年发表的单篇研究占据了46.1%的下游引用。但该研究中32.6%的肿瘤为低分化/未分化肿瘤，按WHO定义属于神经内分泌癌。即便剔除这一极端值，剩余偏离研究仍产生了3948次引用，说明下游引用暴露具有广泛性，而非局限于单一文献。由于此类高被引偏离研究已被纳入NCCN、ESMO、ENETS等临床实践指南与共识文件，登记数据库命名错误存在扭曲神经内分泌肿瘤侵袭性认知的具体路径。但需明确，现有数据无法证实此类引用暴露已影响治疗推荐：在详细核查的一份指南中，偏离研究均被用于分期验证与背景介绍，而非治疗相关内容的支撑。
4.5 过度治疗的潜在风险
命名错误绝非单纯的语义问题，存在偏倚临床决策的潜在风险。2016年Tang等人的研究显示，伴有高分级成分的高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤的疾病特异性生存期为55个月，而低分化神经内分泌癌仅为11个月。即便在晚期疾病患者中，神经内分泌肿瘤与癌的预后差异也十分显著。二者的管理策略也完全不同：高分化神经内分泌肿瘤采用生长抑素类似物、依维莫司或肽受体放射性核素治疗，而神经内分泌癌则需接受铂类化疗，错误分类可能直接导致不恰当的治疗。当登记数据库衍生的“神经内分泌肿瘤”队列平均包含18.7%的低分化/未分化肿瘤时，得出的结局数据很可能高估真实神经内分泌肿瘤患者的不良预后。理论上，这种被放大的风险感知可能促使临床医生对相对惰性的高分化疾病患者采取更激进的治疗。但需强调，本范围性综述仅测量了命名使用情况与引用暴露，并未评估此类错误是否已实际改变治疗推荐或导致过度治疗，此方向可作为未来研究的假设。
4.6 “类癌”术语的持续使用
尽管WHO早在2000年就不建议使用“类癌”一词，但其仍在8.8%的文献中出现，反映出标准化术语的渗透速度缓慢。除术语不精确外，将该词泛化用于胃肠胰神经内分泌肿瘤还存在误导性内涵：“类癌”与类癌综合征绑定，暗示肿瘤具有激素活性，但大多数胃肠胰神经内分泌肿瘤为非功能性。这种标签可能导致临床医生误判为功能性肿瘤，进而开展不必要的生化检测或术前生长抑素预防类癌危象。本研究未测量此类下游临床效应，仅作示例性说明而非既定结论。需说明的是，“类癌”并非在所有场景都不适用：它仍是肺典型类癌与不典型类癌的现行命名（尽管该领域也已提议向神经内分泌肿瘤术语过渡），也是类癌综合征本身的专用术语。正因该术语保留了这些特定的合理含义，将其泛用于胃肠胰肿瘤时会引入不适用属性。在本综述中，“类癌”使用被单独列为描述性类别，而非两类核心偏离之一；与其作为驱动因素的角色一致，15篇使用“类癌”的研究中有14篇同时存在其他形式的命名偏离或方法学细节不足。“类癌”残留极少孤立出现，往往与其他更实质性的错误共存而非独立导致问题。
4.7 登记数据库神经内分泌肿瘤研究的参考范式
本综述归类为符合2010版WHO命名的研究（补充表S2）共享若干实践特征，可作为未来登记数据库神经内分泌肿瘤研究的实用基准。首先，它们将形态学（ICD-O-3）编码选择限定于高分化神经内分泌肿瘤编码，明确排除低分化、小细胞及大细胞神经内分泌癌编码，或将癌作为独立队列分析。但仅依靠形态学编码选择并不充分：实践中，采用正确高分化编码检索到的队列仍可能涵盖登记分化分级1–4级的全部范围，因为该字段独立于形态学编码记录。因此严谨的队列构建还需对分化字段进行过滤：保留高分化病例，排除记录为低分化（3级）或未分化（4级）的病例（按定义属于神经内分泌癌）；中分化病例（2级）处于中间地带，纳入或排除均有合理性，只要明确说明选择即可。如此使用时，分化字段可用于描述分化特征而非作为增殖分级的替代——错误不在于使用该字段，而在于将其误当作WHO增殖分级。其次，这些研究均未使用包含增殖信息的数据库版本（2018年后的NCDB、2021年后的SEER），因此在缺乏Ki-67或核分裂数据的情况下，主动避免报告基于增殖的WHO分级（G1–G3），这是针对其所拥有数据的恰当选择。随着新版数据库的成熟，研究者将能更直接地赋值WHO分级，但仅适用于更新后诊断年份的病例。第三，它们报告了最终队列的分化构成，包括中级别病例的处理方式，使队列特征对读者透明。表4总结了胃肠胰神经内分泌肿瘤研究中最相关的ICD-O-3形态学编码及其用于筛选神经内分泌肿瘤的规范，可供研究者查询登记数据库时快速参考。
4.8 范围性综述的局限性
与所有范围性综述一样，本研究受限于检索策略偏倚：仅纳入所查询数据库索引、符合特定检索参数且发表于英文期刊的研究。此外，17%的纳入文献方法学细节严重不足，无法评估其命名使用情况，这可能意味着真实偏离率高于本报告数值。最后，登记分化程度由报告病理医生赋值，而非中心复阅，分化字段可能存在不完整、历史变异性或编码错误；尽管低分化/未分化判定足以证明肿瘤不属于高分化神经内分泌肿瘤，但研究人员无法独立验证这些病理学评估。
本研究文献检索截止于2022年2月，无法排除此后偏离问题已得到解决的可能。但登记系统的更新具有前瞻性：NCDB（2018年）与SEER（2021年）的增殖字段仅从更新后的诊断年份开始填充，而本综述纳入的研究合并了中位14年（范围5–43年）的诊断数据，91%的研究覆盖至少10年周期。因此，至少在更新编码实施满10年之前（NCDB约2028年，SEER约2031年），任何此类队列都可能仍依赖旧版分化编码，仍需正确解读。基于此，本研究关于偏离普遍性与持续性的结论仅限定于2012–2022年研究周期；无法直接表征检索截止后的研究，上述结构性论证仅提示偏离的根本来源不太可能已消除，而非其发生率必然保持不变。
前向引文分析受限于不同引文数据库的固有覆盖差异。研究人员通过OpenAlex与Semantic Scholar交叉验证，并以Google Scholar仲裁分歧记录，建立了下游暴露的保守下限。但部分非期刊文献如AJCC癌症分期手册缺乏数字化索引参考文献列表，因此临床指南的真实引用率可能高于报告值。此外，捕获下游引用仅证实暴露于原始命名错误，无法确认引用作者是否不加批判地接受了该错误。
4.9 未来方向
本研究结果指向若干可操作的改进步骤。最直接的是，期刊与指南委员会可要求基于登记数据库的投稿附简短命名合规声明，确认队列构成符合现行WHO定义。在此基础上，可与SEER及NCDB管理部门合作，优化分级字段说明并在查询阶段凸显神经内分泌肿瘤-癌的边界；通过学会网络研讨会与方法学入门材料开展针对性教育，提升登记数据库使用者的认知。最后，可专门联系偏离研究的通讯作者，探究其编码选择的依据，并对引用文献进行引用语境分析，验证本综述记录的引用暴露是否已转化为传播的概念错误。此类根因分析与引用内容研究超出了本描述性图谱的范围，属于独立的后续研究方向。特别需要说明的是，待2018年后（NCDB）与2021年后（SEER）编码文献积累成熟后，对本综述进行前瞻性更新，可直接检验登记编码更新是否改善了命名准确性——这是2012–2022年研究窗口无法支持的评价内容。
5. 结论
2012–2022年发表的基于登记数据库的胃肠胰神经内分泌肿瘤研究中，命名偏离现象普遍存在，贯穿整个研究周期，且高频出现于二次研究与指南文献中。由于受影响的队列纳入了更具侵袭性的低分化及未分化肿瘤，其结局估计值很可能高估高分化神经内分泌肿瘤的实际侵袭性，尤其在预后评估方面——本综述未量化其对单个研究结局的影响幅度。数据库研究对理解胃肠胰神经内分泌肿瘤等罕见病至关重要，但其价值取决于查询所用的术语准确性。本综述凸显了研究人员必须明确验证队列构成与现行WHO定义的一致性，而非仅依赖登记系统分配的组织学编码。鉴于命名偏离率高企，期刊应考虑要求基于国家癌症登记数据库的研究提交命名合规声明或核查清单，以确保研究结果与现行WHO定义对齐。
