社交焦虑障碍中长期威胁辨别学习的电生理学研究

《Behaviour Research and Therapy》：Electrophysiological investigation of long-term threat discrimination learning in social anxiety disorder

　　•在恐惧学习过程中，患有社交焦虑障碍的参与者在区分条件刺激+与条件刺激-方面存在部分缺陷。这种区分能力不足在晚期正电位中最为明显。而恐慌障碍患者和健康对照组则没有表现出类似的威胁与安全区分能力缺陷。这些结果凸显了在社交学习经验巩固过程中，恐惧区分能力缺陷可能扮演的角色。

引言
社交焦虑障碍的患病率约为2%，属于最常见的焦虑障碍之一，其全球患病率正在上升，尤其是在青少年群体中（Craske等人，2017年；Jefferies与Ungar，2020年）。它也是整个生命周期中最慢性且最具致残性的焦虑障碍之一（Spence与Rapee，2016年）。该障碍的主要症状包括在社交场合中持续感到恐惧、害怕受到负面评价以及过度回避行为（美国精神病学协会，2013年）。

为探究过度焦虑的潜在机制，经典恐惧条件作用实验通过反复将中性刺激（条件刺激）与厌恶刺激（无条件刺激）配对，使得条件刺激即便在没有无条件刺激的情况下也能引发条件性防御反应（Lonsdorf等人，2017年）。在差异性恐惧条件作用中，恐惧学习指的是所获得的恐惧区分能力，即能够区分威胁信号（条件刺激+）与安全信号（条件刺激-），后者预示着无条件刺激不会出现。在心理生理层面，对条件刺激+与条件刺激-的条件反应通常表现为皮肤电导反应增强、恐惧引发的惊跳反应以及更强烈的心率减慢，也就是所谓的恐惧条件性心动过缓（Battaglia等人，2024年；Lissek等人，2005年；Panitz等人，2018年）。在后续的消退阶段，可以再次呈现条件刺激+而不伴随无条件刺激，从而形成“无无条件刺激的条件刺激+关联”（即安全/消退学习），而原有的恐惧记忆痕迹通常仍然保持完整（Bouton，2004年）。在之后的回忆阶段（例如24小时后），可以再次呈现条件刺激而不伴随无条件刺激，以检测条件反应是否会重新出现（Kausche等人，2025年；Lissek等人，2005年）。一般认为，在回忆阶段，“条件刺激-无条件刺激”关联与“无无条件刺激的条件刺激”关联会相互竞争，这反映出抑制性学习是否成功，也就是是否有效抑制了针对原本具有威胁性、但现在已不再构成危险的刺激的恐惧反应（Davis等人，2000年）。

在基础经典条件作用研究的基础上，当前关于焦虑和恐惧的学习理论主要聚焦于两种可能解释稳定焦虑和恐惧形成的机制，不过相关实证证据并不充分：其一，过度敏感的兴奋性恐惧学习被认为与更强的条件性恐惧反应形成有关（Lissek等人，2005年）；其二，抑制性神经回路的缺陷可能导致恐惧区分学习能力下降（即差异性恐惧条件作用）、恐惧扩散以及无法消除恐惧（Duits等人，2015年；Lebois等人，2019年）。

尽管过度敏感假说长期以来在该领域占据主导地位，但它本身无法充分解释社交焦虑障碍患者在恐惧条件作用中的反应模式（Ahrens等人，2016年）。例如，多项研究表明，与健康对照组相比，社交焦虑障碍患者在看到安全信号（条件刺激-）后，对无条件刺激的预期更高（Hermann等人，2002年；Lee等人，2024年；Rabinak等人，2017年），这一现象更支持恐惧区分学习能力缺陷以及/或对良性事件无法有效抑制恐惧反应的假说。同样，关于恐惧泛化 的研究也发现，社交焦虑障碍患者不仅对威胁信号，对良性信号也会出现更强的皮肤电反应和心率减慢现象（Ahrens等人，2016年；Lissek等人，2008年）。此外，Hermann等人（2002年）还观察到社交焦虑障碍患者在皮肤电反应的消退过程中存在延迟现象，这进一步支持了社交焦虑障碍存在抑制性学习缺陷的观点。最后，社交焦虑障碍还与负责抑制恐惧的大脑区域，如腹内侧前额叶皮层的反应减弱有关（Ball等人，2017年；Freitas-Ferrari等人，2010年）。总而言之，社交焦虑障碍患者可能在处理威胁和安全信号的情绪反应方面存在异常，这与恐惧区分学习能力缺陷的说法相符（Hermann等人，2002年）。

不过，在断定社交焦虑障碍确实存在抑制性威胁学习缺陷之前，还有些因素需要考虑。首先，现有证据并不一致，有些研究未能发现社交焦虑障碍患者在差异性恐惧学习或恐惧消退方面存在异常（Hermann等人，2002年；Veit等人，2002年），在亚临床样本中也有类似的无差异结果，即较高的特质社交焦虑水平并未影响恐惧消退学习或记忆保持能力（Wake等人，2021年）。最重要的是，尽管有时从自我报告研究中能得到显著结果，但Wake等人（2024年）的最新元分析表明，通过皮肤电反应、恐惧引发的惊跳反应以及心率等外周生理指标，社交焦虑障碍患者与健康对照组在恐惧获取或消退方面并无一致差异。因此，至少通过这些指标评估时，社交焦虑障碍未必存在恐惧获取和恐惧消退方面的缺陷。其次，考虑到长期学习的阶段性特征——包括获取、巩固、可能的消退以及回忆——社交焦虑障碍的功能障碍可能不仅存在于获取阶段，也可能在后续的消退及恐惧/消退回忆阶段表现出来（Beckers等人，2023年）。而且，这些缺陷可能通过多种生理和认知指标体现出来，不仅包括标准的外周生理指标和主观评分，还包括神经活动指标（Marin等人，2020年；Marin等人，2017年）。事实上，Wake等人（2024年）的元分析尤其表明，由于社交焦虑障碍的外周心理生理指标缺乏稳定性，因此在研究该障碍的威胁学习功能障碍时，应更加重视神经学指标。

在这方面，晚期正电位是一种颇具前景的脑电图指标。它是一种持续的正向中心顶叶事件相关电位偏移，大约在刺激出现后400毫秒开始出现，是情绪处理的重要标志（Schupp等人，2004年）。它通常会受到情绪信号的唤醒程度和动机相关性的影响（Hajcak与Foti，2020年；Hajcak等人，2010年）。此前，它已被用作判断异常恐惧学习以及威胁偏向注意力聚焦的指标（Kujawa等人，2015年；MacNamara等人，2019年；Moser等人，2008年），并与其他恐惧和焦虑相关心理障碍（Michalowski等人，2009年；Miltner等人，2005年）以及较高的特质焦虑水平相关（MacNamara等人，2011年；MacNamara与Hajcak，2010年）。在健康受试者的恐惧条件作用实验中，研究发现，在获取阶段，面对视觉条件刺激+时，晚期正电位会升高；而在即时恐惧消退阶段，该电位会持续下降，到恐惧回忆阶段时则不再出现差异性反应（Ferreira de Sá等人，2019年；Panitz等人，2015年；Sperl等人，2021年；Stolz等人，2019年）。此外，Panitz和Mueller（2026年）的最新研究还发现，即使在想象中的厌恶刺激情境下，晚期正电位也表现出类似特征，这表明它在社交焦虑障碍研究中尤为重要，因为在社交焦虑障碍中，内在的认知加工（作为一种“想象中的威胁”）可能在维持该障碍中起着关键作用（Bl?te等人，2014年；Clark与Wells，1995年；Wong与Rapee，2016年）。因此，鉴于晚期正电位对威胁刺激的强烈反应特性以及对心理障碍的敏感性，它可能成为反映社交焦虑障碍相关长期恐惧和安全学习变化的良好指标。

至于社交焦虑障碍与其他焦虑障碍在抑制性学习缺陷方面的差异，将社交焦虑障碍与恐慌障碍进行比较或许能提供有用信息。恐慌障碍是一种以反复出现的自发强烈恐慌发作为特征的焦虑障碍，伴有心率加快、呼吸困难、出汗和头晕等身体唤醒反应（Kim与Yoon，2018年）。过去，恐慌障碍也被认为存在明显的联想学习缺陷，尤其是安全学习缺陷，这可能导致即使在安全环境中也会出现难以预测的恐慌发作（Lissek等人，2009年）。有研究假设，恐慌障碍患者之所以存在较差的区分学习能力，是因为他们对条件刺激-的反应更为强烈，同时由于恐惧神经回路过度活跃，恐惧反应的持续时间更长（Schwarzmeier等人，2019年）。社交焦虑障碍患者的恐惧反应往往是由外部社交刺激直接引发的（比如愤怒的人，或是仅仅想象自己会被社会否定），而恐慌障碍则主要是由对内部内脏感觉刺激的处理异常所驱动（Bouton等人，2001年）。因此，在恐慌障碍中，涉及恐惧条件作用的内脏感觉机制，如二氧化碳敏感性，起着重要作用（Leibold等人，2016年）。也就是说，社交焦虑障碍的特点是对大多数外部威胁信号的高度敏感，而恐慌障碍患者的恐惧反应则可能与内部威胁信号相关（van Diest，2019年）。社交焦虑障碍可能由于恐惧抑制功能失常以及对威胁信号过度敏感而导致异常的消退过程，进而出现区分能力缺陷。相比之下，恐慌障碍则可能在恐惧学习的获取阶段就表现出过度的恐惧反应以及恐惧的扩散现象（Galimberti等人，2010年）。鉴于恐慌障碍与社交焦虑障碍在发病机制和神经基础方面存在很大重叠，两者共病率也很高（Kessler等人，2005年），但在症状和威胁处理方面又存在差异（Buff等人，2016年），因此恐慌障碍可作为研究社交焦虑障碍中恐惧学习及恐惧消退缺陷特定效应的极具价值的临床对照组。

基于上述分析，本研究的目的在于：（1）比较社交焦虑障碍患者与恐慌障碍患者以及健康对照组在威胁区分能力方面的差异；（2）采用包括晚期正电位在内的多模态方法，作为衡量条件恐惧的脑功能指标；（3）通过为期两天的差异性恐惧条件作用实验，结合多种主观和生理指标，研究威胁区分学习的长期效应。在本研究中，我们分析了与Unterschemmann等人（2025年）的研究样本部分重叠的数据，后者的研究仅关注获取阶段的预测威胁信号。而本研究则涵盖了获取阶段、即时消退阶段以及恐惧/消退回忆阶段对条件威胁信号（条件刺激+/条件刺激-）的反应。

在该实验范式中，两张面孔图片被设定为安全刺激，另外两张面孔图片则作为威胁刺激；在后续的即时消退阶段，其中一张安全刺激和一张威胁刺激会被消除。24小时后，所有四张刺激都会再次呈现，但不再伴随无条件刺激，以此测试条件反应和已被消除的反应是否能被正确回忆起来。选择面孔作为与社会相关的条件刺激，是因为先前的研究已经发现，社交焦虑障碍患者会对与疾病相关的刺激产生特殊反应（Ahrens等人，2016年）。对于所有变量，我们假设在第二天の消退/恐惧回忆测试中，与健康对照组相比，社交焦虑障碍患者在对条件威胁刺激与安全刺激的区分能力方面较为迟钝，且在消退回忆能力方面也存在缺陷。此前的元分析（Duits等人，2015年；Kausche等人，2025年）表明，焦虑障碍患者在获取阶段对安全信号会出现更强的生理反应，这可能意味着对条件刺激-的反应增强是导致这种区分能力缺陷的主要原因。这种安全学习方面的缺陷可能会影响到第二天的消退回忆。为了更准确地解读第二天各组之间在潜在机制和过程（恐惧获取/消退与巩固）方面的差异，我们也对第一天的获取阶段以及即时消退阶段进行了分析。

由于恐慌障碍被认为与参与恐惧条件作用的脑网络激活增强有关（Galimberti等人，2010年；Schwarzmeier等人，2019年），这可能导致恐惧条件作用加速，以及对厌恶刺激（即条件刺激+）的过度反应，因此我们假设在获取阶段，与健康对照组相比，恐慌障碍患者在所有变量上的条件反应都会更强烈。与社交焦虑障碍不同，我们预计恐慌障碍患者不存在区分能力缺陷（Cooper等人，2018年）。此外，由于恐慌障碍患者的消退回忆也可能减弱，我们预计这些效应在第二天依然存在（Michael等人，2007年）。我们采用了线性混合效应模型进行分析。在探索性分析中，我们还通过试验来检测组间差异是在学习过程中出现，还是表现为巩固阶段的缺陷。共有N=97名参与者（男性n=30人，女性n=67人），年龄在18至35岁之间（平均年龄M=24.11岁，标准差SD=3.36岁），他们是通过吉森大学、马尔堡大学以及德国马尔堡和吉森地区的当地诊所和心理治疗机构发布的广告（如传单、群发邮件、分类广告）招募来的。所有参与者都由受过培训的访谈员用德语进行了SCID-IV测试（First, 1997；Wittchen等人，1997）。结果所有阶段及因变量的整体结果呈现于表2中。讨论本研究比较了患有社交焦虑障碍的群体与患有恐慌障碍的临床群体以及正常群体在恐惧学习方面的多个指标。我们假设：（1）患有社交焦虑障碍的个体在面对与自身疾病相关的刺激时，其辨别能力会减弱，且在第二天时对消退记忆的回忆也会受损；（2）患有恐慌障碍的个体在条件反射形成过程中会出现更强的条件反应，而第一天消退效果在第二天对恐惧/消退记忆的回忆所产生的长期影响则会减弱。关于我们的第一个假设，结论总体而言，这些研究结果表明，社交焦虑障碍可能表现为在条件反射形成过程中逐渐出现的、对威胁与安全情境辨别能力的微弱缺陷，这种缺陷可能会影响条件恐惧反应的长期巩固及泛化，尤其是在与威胁注意力处理相关的不同生理系统中。恐惧辨别能力的缺陷及其时间进程可能在维持社交恐惧症方面起着关键作用。作者贡献说明Erik M. Mueller：写作——审阅与编辑、验证、监督、软件使用、资源提供、项目管理、资金筹集、概念设计。Christiane Hermann：写作——审阅与编辑、资源提供。Matthias F. J. Sperl：写作——审阅与编辑、研究工作。Hannah Comtesse：写作——审阅与编辑、研究工作。Sarah-Louise Unterschemmann：写作——初稿撰写、可视化、研究工作、形式分析、数据整理。Pauline Petereit：写作——审阅。利益冲突声明无。作者们均不存在财务利益或其他潜在的利益冲突。资金来源本研究得到了德国研究基金会为Erik M. Mueller提供的两项资助[DFG MU3535/2-1和编号290878970 – GRK 2271]。部分研究数据已在2018年和2019年的心理生理学研究学会会议上发表。利益冲突声明? 作者们声明自己没有已知的可能影响本文所述工作的财务利益或个人关系。致谢本研究得到了德国研究基金会为Erik M. Mueller提供的两项资助[DFG MU3535/2-1和DFG 290878970 – GRK 2271]。该研究是SLU博士论文“在期望违背情境下期望维持与变化：连接不同研究方法”中的一部分，该项目也得到了德国研究基金会的资助，项目编号为6。作者们中无人……Sarah-Louise Unterschemmann|Christian Panitz|Philipp Bierwirth|Pauline Petereit|Hannah Comtesse|Matthias F.J. Sperl|Christiane Hermann|Erik M. Mueller