《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Microbial influence on tryptophan metabolism in tumors:Mechanisms and potential clinical applications
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•在癌症中，肠道微生物群通过色氨酸酸、血清素和吲哚途径调节色氨酸的代谢•微生物和宿主产生的色氨酸代谢物会形成一种受环境影响的代谢网络•色氨酸酸–AhR信号通路会促使免疫抑制并帮助肿瘤逃避免疫攻击•微生物产生的吲哚代谢物能够调节上皮屏障功能及免疫平衡•针对色氨酸代谢进行研究可为癌症
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在癌症中，肠道微生物群通过色氨酸酸、血清素和吲哚途径调节色氨酸的代谢
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微生物和宿主产生的色氨酸代谢物会形成一种受环境影响的代谢网络
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色氨酸酸–AhR信号通路会促使免疫抑制并帮助肿瘤逃避免疫攻击
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微生物产生的吲哚代谢物能够调节上皮屏障功能及免疫平衡
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针对色氨酸代谢进行研究可为癌症治疗提供基于生物标志物的策略
引言
肠道是一个复杂的生态系统，其中多样的肠道微生物群与宿主共同进化，形成互利共生的关系[1]。越来越多的证据表明，微生物平衡被打破即菌群失调，与多种病理状态密切相关[2]。肠道微生物群对宿主生理功能有着深远影响[3]，它们能调节代谢平衡、免疫系统的发育与功能，甚至还会影响神经活动[4]。这些作用既可通过微生物与宿主的直接相互作用实现，也可通过微生物产生的代谢物来实现[5]。事实上，肠道微生物组就像一个虚拟的内分泌器官，能够产生具有生物活性的分子，从而在局部和全身范围内影响宿主生理功能[6]。宿主与微生物群之间的平衡被打破可能是多种疾病发生的致病机制，而微生物代谢物则是维持这种平衡的关键介质[7]、[8]、[9]。目前，这类代谢物主要被分为三大类：（1）由细菌分解纤维产生的短链脂肪酸；（2）经肠道细菌修饰的胆汁酸；（3）色氨酸代谢物，这也是本文重点探讨的内容[10]。
色氨酸是一种重要的芳香族氨基酸，它是宿主与其肠道微生物群之间重要的代谢连接点[12]。肠道微生物会直接或间接地调控肠道中的三种主要色氨酸代谢途径：吲哚衍生物生成途径（由微生物酶直接催化）、色氨酸酸生成途径（主要由宿主驱动，但也会受到微生物群的影响），以及血清素（5-羟色胺）生成途径[11]。通过这些相互关联的途径，色氨酸及其下游代谢物能够调节多种宿主生理过程，包括免疫平衡、上皮屏障功能、神经内分泌信号传导以及炎症反应等。
为了解释色氨酸代谢在癌症中的情境依赖性效应，我们提出了一种综合性的机制框架，将微生物组成、代谢物的产生与生物利用度、宿主受体信号传导以及肿瘤特有的微环境因素视为相互关联的决定因素[13]。微生物群会决定色氨酸代谢物的种类及其相对含量，而这些代谢物又会与上皮细胞和免疫细胞中的AhR、PXR等受体发生作用。受体激活后的后续效应还会受到局部免疫环境、细胞因子浓度以及肿瘤自身特性的影响。通过这种动态的相互作用，相同的代谢途径可能会产生不同的生物学结果，进而决定色氨酸代谢是会促进肿瘤发展还是有助于抗肿瘤免疫反应的形成[14]。
在本文中，我们总结了肠道色氨酸代谢的三种主要途径、它们在免疫调节和屏障功能维持方面的生理作用、在不同类型癌症中的情境依赖性功能，以及目前的相关治疗策略与面临的挑战。总体而言，我们构建了一个强调微生物组成、代谢物信号传导与肿瘤免疫微环境之间相互作用的机制框架。同时，我们分析了为何针对IDO1的疗法未能取得预期效果，并提出了基于生物标志物的联合治疗策略，还强调了开展因果验证以及多组学整合研究对于推动精准肿瘤学发展的必要性。
章节要点
肠道微生物的色氨酸代谢途径
胃肠道中色氨酸的代谢主要有三条途径：（1）通过肠道细菌将色氨酸直接转化为多种物质，其中包括芳烃受体（AhR）的配体[14]；（2）在免疫细胞和上皮细胞中通过吲哚胺2,3-双加氧酶1的作用形成色氨酸酸途径[15]；（3）在肠嗜铬细胞中通过色氨酸羟化酶1的作用生成血清素（5-HT）途径[16]。（见图1）
吲哚及其代谢物在肠道免疫调节中的作用
在肠道中，色氨酸代谢存在两种途径。一种是通过TnaA基因的作用，将色氨酸转化为稳定的吲哚[32]。据报道，有超过85种细菌能够将色氨酸代谢为吲哚类化合物[33]。另一种途径是，那些不产生吲哚的细菌可以通过细胞色素P450酶或羟吲哚氧化酶，将吲哚转化为吲哚-3-丙酸和吲哚氧硫酸盐[34]。
吲哚的主要功能是作为一种细胞间信号分子，发挥
色氨酸代谢与癌症之间的关系
这一领域的一个关键难题是，色氨酸代谢物在癌症中可能会表现出看似相反的作用效果。导致这种差异的原因可能包括：肠道或肿瘤中存在的微生物种类及酶类；代谢物的局部浓度与稳定性；每种代谢物所作用的受体；细胞的靶标，如上皮细胞、细胞毒性T细胞、调节性T细胞、自然杀伤细胞或肿瘤相关巨噬细胞；以及肿瘤的类型和突变情况等。
治疗措施
由于色氨酸代谢物可作为微生物群与宿主之间的桥梁分子，因此它们能够促进肠道微生物群与药物靶点之间的相互作用[87]。这为将肠道微生物群作为临床药物靶点提供了新的可能性。
未来展望与局限性
针对色氨酸代谢开展治疗研究，有望为癌症的诊断、预后判断、治疗方案制定以及干预措施的选择提供新的思路[107]。色氨酸代谢物具有多种生物学作用，且在病理状态下其表达会发生变化，这说明可以通过多种策略来靶向这些代谢途径，包括直接调节代谢物本身、靶向其受体，以及通过调控肠道微生物群来间接发挥作用[108]。不过，目前仍存在一些
结论
色氨酸主要通过色氨酸酸、血清素（5-HT）和吲哚这三条途径进行代谢[111]。肠道微生物群通过产生多种代谢物，在调节色氨酸代谢方面发挥着重要作用。已有研究表明，肠道微生物群能够通过调控色氨酸的代谢来影响癌症的发展进程[112]。因此，针对色氨酸代谢途径展开治疗是一种具有创新意义且前景广阔的肿瘤治疗策略。吲哚胺
CRediT作者贡献说明
杨睿：文章撰写——综述与编辑，文章撰写——初稿。何凯凯：文章撰写——综述与编辑。杨岩：文章撰写——综述与编辑，文章撰写——初稿，资金获取。滕立松：资金获取。
资助信息
本研究的资助来自：中国国家重点研发计划（编号：2019YFE0117500）；国家自然科学基金（编号：82302886）；卫生规划委员会区域诊疗中心项目（编号：JBZX-201903）；浙江省中医药科学技术项目（编号：2020ZZ013）。
致谢
特别感谢我的导师滕立松先生在本研究过程中给予的指导与帮助。
Rui Yang|Kaikai He|Yan Yang|Lisong Teng
