《Computational Biology and Chemistry》：Identifying potential core genes for chronic obstructive pulmonary disease associated with cocaine exposure via integrated bioinformatics and network toxicology
编辑推荐：
•将网络毒理学与机器学习相结合的研究发现，可卡因暴露与慢性阻塞性肺疾病之间存在显著关联。•CTSD已被确认为在可卡因诱发慢性阻塞性肺疾病发病机制中起关键作用的核心分子靶点。•分子对接和分子动力学模拟均表明，可卡因对CTSD具有强且稳定的结合亲和力。•通过整合多组学分析以及基于sc
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将网络毒理学与机器学习相结合的研究发现，可卡因暴露与慢性阻塞性肺疾病之间存在显著关联。
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CTSD已被确认为在可卡因诱发慢性阻塞性肺疾病发病机制中起关键作用的核心分子靶点。
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分子对接和分子动力学模拟均表明，可卡因对CTSD具有强且稳定的结合亲和力。
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通过整合多组学分析以及基于scTenifoldKnk的基因敲除模拟技术，对潜在治疗靶点进行了全面验证。
引言
可卡因，又称古柯碱，是一种从古柯叶中提取的天然化合物（Zhang等人，2025）。流行病学研究表明，它是全球使用最广泛的非法药物之一（Laposchan等人，2022）。根据2023年的《世界毒品报告》，全球有约2460万15至64岁的人群使用可卡因，其中约100万人患有可卡因使用障碍，这凸显了其作为重大公共卫生和社会问题的地位（Carbone和Maremmani，2024）。除了对神经系统有强烈的刺激作用外，可卡因还会对呼吸系统和心血管系统造成损害（Wang等人，2021）。其在人体组织中的浓度分布为：大脑、脾脏、肾脏和肺部最高，其次是血液、心脏和肌肉，而且它还会对这些器官以及肝脏造成不可逆的损伤（Riezzo等人，2012；Roque Bravo等人，2022）。鉴于可卡因的多器官和系统性毒性，了解其毒理机制尤为重要。
慢性阻塞性肺疾病是最常见的慢性呼吸系统疾病之一，也是全球第三大死亡原因。预计在2020年至2050年间，该疾病将为全球经济带来4.326万亿美元的损失，其中中国和美国所承受的经济负担最为沉重（Chen等人，2023）。慢性阻塞性肺疾病的发病机制十分复杂且由多种因素共同作用，主要包括氧化应激、蛋白酶与抗蛋白酶之间的失衡以及慢性炎症（Wang等人，2020；Guo等人，2022；Shi等人，2024）。在这些因素中，慢性炎症是推动慢性阻塞性肺疾病发展的核心机制。当有害气体或颗粒被吸入后，会损害气道和肺泡上皮细胞，进而引发中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞释放促炎介质。这一过程会导致肺气肿、气道重构以及其他病理变化（Xu等人，2024；Li等人，2024）。目前，吸烟仍是慢性阻塞性肺疾病的主要致病因素（Principe等人，2024）。尽管关于可卡因使用与慢性阻塞性肺疾病之间关联的研究还较为有限，但现有证据表明，可卡因是该疾病的一个重要却常被忽视的风险因素。Winhusen等人（2020）的研究发现，可卡因使用障碍与慢性阻塞性肺疾病的发病风险存在统计学上的显著关联，而且这种关联不受包括吸烟在内的其他已知混杂因素的影响。此外，Shahi等人（2025）通过系统研究证明，物质成瘾，尤其是可卡因使用，会通过氧化应激、炎症反应以及免疫功能紊乱等多种机制，导致肺组织损伤并加重慢性呼吸系统疾病。
为进一步探究可卡因使用与慢性阻塞性肺疾病之间的潜在联系，本研究结合了网络毒理学、机器学习以及单细胞RNA测序技术，系统地分析了二者之间的内在关联。网络毒理学是一种创新的研究方法，它将生物信息学方法与多组学数据相结合，并利用各类数据库资源来构建“化合物-靶点-通路”相互作用网络，从而预测毒理效应背后的分子机制（Cheng等人，2025）。借助机器学习技术，可以精准识别关键的毒理靶点，有效排除假阳性结果，提升这些靶点的可靠性。单细胞测序技术则能够准确测定肺部不同细胞亚群中关键靶点的表达情况，为了解可卡因暴露所涉及的核心细胞机制提供了依据。本研究通过整合多种分析方法，明确了与可卡因相关慢性阻塞性肺疾病相关的主要分子靶点、关键细胞类型以及调控通路。它有助于揭示可卡因相关慢性阻塞性肺疾病毒理机制的某些方面，寻找可能有用的潜在治疗靶点，同时为未来预防和治疗因药物滥用引发的慢性阻塞性肺疾病提供初步依据。
章节节选
材料与方法
本研究的整体工作流程如图1所示。简而言之，首先将与可卡因相关的基因、与慢性阻塞性肺疾病相关的基因以及与慢性阻塞性肺疾病相关的差异表达基因进行整合，以找出共有基因，随后构建蛋白质-蛋白质相互作用网络并进行功能富集分析。接着通过结合机器学习技术和网络拓扑分析对核心基因进行筛选，再通过免疫浸润分析、分子对接等方法对其进一步评估。
可卡因的毒理分析
我们利用ProTox-3.0和ADMETlab 2.0数据库来评估可卡因的毒理特性，结果发现这两个平台都表明可卡因会对呼吸系统造成毒性作用（见表1）。此外，预测结果还显示可卡因具有神经毒性、肾毒性、肝毒性以及皮肤致敏性，这一结果与以往的研究一致，说明可卡因存在多器官和系统性毒性。
寻找与可卡因相关慢性阻塞性肺疾病相关的潜在靶点
共有4,099个与慢性阻塞性肺疾病相关的
讨论
可卡因是一种被广泛滥用的药物，会损害人体的多个器官系统；然而，其与其他慢性阻塞性肺疾病之间的关联背后的具体毒理机制目前尚未完全明确。在本研究中，我们系统地整合了网络毒理学、机器学习以及单细胞RNA测序等先进的计算方法，来探究可卡因暴露与慢性阻塞性肺疾病之间的潜在机制联系。研究结果表明，CTSD很可能是其中重要的
结论
总而言之，本研究认为可卡因暴露可能与慢性阻塞性肺疾病存在关联，这一关联可能涉及与CTSD相关的分子靶点，以及炎症、病毒和癌症相关的信号通路。研究结果为可卡因毒性与肺部之间的关联提供了计算层面的证据，也为后续的体外和体内毒理实验以及机制研究提供了可验证的假设。不过，其背后的生物学功能以及
未引用参考文献
(Xu等人，2024；Van Der Spoel等人，2005；Wei等人，2025；Valdés-Tresanco等人，2021；Wang和Barrero，2024)
资金支持
本研究得到了四川文理学院高层次人才科研启动项目的支持（项目编号为2024GCC16Z和2025QD35）。
CRediT作者贡献说明
胡瑞思：写作——审阅与编辑、项目管理、资金获取。罗伟：写作——初稿撰写、可视化分析、验证、方法设计、资金获取、数据整理、概念构思。赵国建：写作——审阅与编辑、项目管理。何明科：验证、软件应用、方法设计。郭茂润：验证、软件应用。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。
致谢
利益冲突声明
所有作者均声明不存在需要披露的利益冲突。
罗伟|何明科|郭茂润|赵国建|胡瑞思
