《Chemical Engineering Journal》：Decoupling dissolution and reaction for low-impurity synthesis of TDA through solvent-controlled activation and microreactor intensification
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•研究人员开发出一种无需BF3的MSA催化体系，用于选择性合成TDA。•通过溶剂控制活化，实现了7-ACA的溶解与反应分离。•微反应器技术的应用将杂质含量从4.86%降低到了1.47%。引言头孢唑林钠是一种广泛使用的第一代注射用头孢菌素，其临床疗效和安全性已得到充分验证，至今仍被
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研究人员开发出一种无需BF3的MSA催化体系，用于选择性合成TDA。
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通过溶剂控制活化，实现了7-ACA的溶解与反应分离。
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微反应器技术的应用将杂质含量从4.86%降低到了1.47%。
引言
头孢唑林钠是一种广泛使用的第一代注射用头孢菌素，其临床疗效和安全性已得到充分验证，至今仍被列入《世界卫生组织基本药物标准清单》中。[1]、[2]、[3]其工业合成依赖于关键中间体7-氨基-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代甲基-3-头孢烯-4-羧酸（TDA），该中间体通常是通过7-氨基头孢烷酸（7-ACA）在3-乙酰氧甲基位点与2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑（MMTD）发生亲核取代反应制得的。
目前已有多种从7-ACA合成TDA的路线，包括碱催化法、有机硅介导法和酸催化法。[4]、[5]、[6]碱催化法往往需要碱性条件和较高温度，在此类条件下头孢菌素的β-内酰胺环及3-乙酰氧甲基基团容易发生降解和副反应。[7]、[8]有机硅介导法虽能有效活化3-乙酰氧甲基基团并提高取代效率，但由于需要使用价格较高的硅试剂、对湿度敏感以及存在额外的处理步骤，其工业化应用受到限制。相比之下，酸催化法能在相对温和且可控的条件下实现高效取代，不仅能获得高产率和高选择性，还能保持较低的制造成本。[6]因此，基于BF3的酸催化法成为当前主要的工业化策略。然而，含BF3的体系对湿度敏感，难以回收，且在后续处理过程中可能生成HF等具有腐蚀性的含氟物质，从而带来环境、安全和经济方面的问题。[9]所以，开发出无需BF3但仍能保持传统酸催化法高效率和高选择性的酸催化体系，具有非常重要的意义。
在酸催化合成TDA的过程中，7-ACA的取代反应通常被认为是通过酸辅助活化3-乙酰氧甲基基团来实现的，此过程中的离子化及亲核进攻会受到溶剂极性和离子对稳定作用的显著影响。不过，要实现TDA的高选择性仍然颇具挑战，因为所需的取代反应会与头孢菌素底物的多种降解途径竞争，比如β-内酰胺环的开环、水解降解以及二次聚合反应等。[10]对3-乙酰氧甲基基团的选择性活化必须与保护易受酸催化分解的β-内酰胺结构相平衡。[8]在工业生产中，由于7-ACA在常规有机反应条件下的溶解度较低，这一挑战变得更加复杂。因此，溶解与反应会同时发生，形成溶解-反应耦合的过程，使得局部底物和酸的浓度难以控制。[11]这种非均相反应环境会显著影响有益取代反应与不良副反应之间的竞争关系，进而影响反应的选择性和产品质量。[12]
虽然已知溶剂会影响亲核取代反应，其作用机制包括改变溶剂化作用、离子对稳定作用以及影响反应是按解离路径还是协同路径进行等[13]、[14]、[15]、[16]，但溶剂在调节TDA合成中的底物活化程度和反应选择性方面的作用机制仍不十分清楚。更重要的是，传统的批次反应工艺很难精确控制由溶解-反应耦合所产生的局部反应环境。[10]、[11]、[12]因此，如果能够找到方法将溶解过程与反应过程分离，并实现对溶剂环境的均匀控制，或许能为提高反应选择性和工艺稳定性提供新的思路。
在本研究中，我们采用了一种无需BF3的溶剂控制活化策略，以甲磺酸（MSA）作为布伦斯特酸催化剂，用于从7-ACA合成TDA。同时引入三氟乙酸（TFA）作为多功能酸性溶剂组分，用于预溶解7-ACA，将传统的固液反应转化为液液分散反应，并调控局部的酸性溶剂化环境。此外还使用了二甲碳酸酯（DMC）作为低极性共溶剂，用于调节富含TFA的酸性介质，进一步控制局部溶剂化环境。通过动力学分析、分子动力学模拟和密度泛函理论计算，我们揭示了溶剂组成如何影响反应路径从类似SN1途径向类似SN2途径的转变。基于对这些反应机理的理解，我们采用了循环膜分散微反应器，快速建立起均匀的液液反应环境，使得杂质峰面积占比从传统非均相反应过程中的4.86%降低到了1.47%，为TDA的连续化生产奠定了基础。
章节要点
材料
7-ACA、TDA和MMTD由华北制药河北华民药业有限公司（中国石家庄）提供。三氟乙酸（TFA）、甲磺酸（MSA）和二甲碳酸酯（DMC）则购自北京百灵威科技有限公司。去离子水则是通过实验室超纯水机（Center 120FV-s）制备的。
批次法
1. 7-ACA溶解：在典型实验中，先将16毫升TFA加入一个100毫升的带夹套的烧瓶中，然后将烧瓶温度降至10摄氏度。待温度
通过TFA预溶解实现溶解与反应的分离
对于双分子均相取代反应而言，底物的溶解是非常重要的。由于MMTD的分子尺寸相对较小，其溶解通常不会出现问题。而7-ACA同时含有氨基和羧基，这些基团容易形成分子内氢键，从而导致其晶体结构紧密，与溶剂分子的溶剂化作用较弱。正因如此，7-ACA在大多数常规有机溶剂中的溶解度都很低。
结论
在本研究中，我们开发出一种溶剂控制活化策略，以MSA作为无需BF3的替代催化剂，用于高效地从7-ACA合成头孢唑林的中间体TDA。通过将7-ACA预先溶解在TFA/DMC混合液中，我们将传统的溶解-反应耦合的固液反应转变为液液分散反应，从而实现了底物溶解与后续取代反应的分离。这一改进使得
CRediT作者贡献说明
辛若冰：论文撰写——初稿撰写、可视化分析、方法设计、实验研究、正式分析、数据整理、概念构建。潘永奇：结果验证、软件应用、方法设计。张立斌：资源提供、方法设计。赵云龙：资源提供、方法设计。王玉军：论文撰写——审阅与编辑、项目监督、项目管理、概念构建。陈强：论文撰写——审阅与编辑、可视化分析、结果验证。罗广生：论文撰写——审阅与编辑、项目监督、方法设计。
利益冲突声明
所有作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。
致谢
本项研究得到了中国国家自然科学基金的资助（项目编号：22378227）。
Ruobing Xin|Yongqi Pan|Libin Zhang|Yunlong Zhao|Yujun Wang|Qiang Chen|Guangsheng Luo
