转录因子多重性与Ki-67在内镜经蝶手术后垂体神经内分泌肿瘤复发中的协同预后价值：一种新型分级分子风险模型

《Frontiers in Endocrinology》：Synergistic prognostic value of transcription factor multiplicity and Ki-67 in pituitary neuroendocrine tumour recurrence after endoscopic transsphenoidal surgery: a novel tiered molecular risk model

　　

背景：WHO 2022分类强调谱系定义转录因子（transcription factors, TFs）是垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumour, PitNET）生物学行为的关键决定因素。研究人员假设，谱系“驱动因素”（TFs）与增殖“引擎”（Ki-67）之间的相互作用，相比单独任一因素或传统临床病理参数，能为预测复发提供更优的预后效能。材料与方法：这项回顾性队列研究分析了302例因PitNET接受初次内镜经鼻蝶手术（Endoscopic Endonasal Transsphenoidal Surgery）的患者。为模拟全球不同病理实验室能力以利于广泛适用，构建了五种预后模型：特异性TF/Ki-67组合（模型A）、仅特异性TF（模型B）、非特异性TF多重性/Ki-67（模型C）、仅非特异性TF多重性（模型D）以及仅Ki-67（模型E）。采用校正关键临床混杂因素的多变量Cox回归评估与复发的关联。结果：81例患者（26.82%）出现复发，中位随访时间30个月（范围：2–69个月）。模型A和C展现出更优的预后性能，识别出多个高风险谱（校正后风险比[adjusted HR, adj.HR]范围：5.36–17.70，均P<0.05）。实用性较强的模型C与精细的模型A表现几乎相当。上述发现被整合为简化的4级分子风险分层。以I级作为参照，复发adj.HR随级别升高而显著递增：模型A，II级（adj.HR=3.65，P=0.081），III级（adj.HR=6.65，P=0.009），IV级（adj.HR=15.44，P=0.001）；模型C，II级（adj.HR=3.47，P=0.097），III级（adj.HR=6.50，P=0.010），IV级（adj.HR=17.78，P=0.002）。在缺乏Ki-67的模型中，仅SF-1(+)与T-PIT(+)（模型B，adj.HR=2.75，P=0.037）和三重TF阳性（模型B和D，adj.HR~3.80，P=0.012）仍具有显著性。模型E中，Ki-67≥3%（adj.HR=1.76，P=0.015）仍保持显著。结论：本研究验证了TF多重性与Ki-67升高在PitNET复发中的关键预后协同作用。研究人员提出了一种基于这种相互作用的新型分级分子风险模型。尽管这种协同作用在全面的模型A中得到最佳体现，但完整模型谱系（A–E）提供了一个灵活的诊断框架，确保具有不同技术能力的病理服务均能进行风险分层，以指导个性化的术后管理和监测。

**论文解读：转录因子多重性与Ki-67协同预测垂体神经内分泌肿瘤复发**

**一、研究背景**

2022年世界卫生组织（WHO）分类正式采用垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumour, PitNET）这一术语，反映其具有侵袭行为和复发的潜在可能。尽管内镜经蝶手术不断进步，复发仍是长期管理的重大挑战，给患者、家庭和医疗系统带来沉重负担。既往研究虽已识别出众多临床、影像及手术相关的复发预测因素，但单因素模型预测准确性有限，因为PitNET的生物学行为高度异质。WHO 2022分类强调，谱系定义转录因子（transcription factor, TF）——PIT-1、SF-1和T-PIT是决定肿瘤内在生物学的关键因素；同时，Ki-67增殖指数是评估侵袭潜能的核心标志物，临床广泛采用3%作为预后阈值。然而Ki-67的预测能力并非绝对：高指数不必然导致复发，低指数亦不保证治愈，提示增殖潜能须在特定的TF分子背景下解读。研究人员假设，肿瘤行为由谱系TF（“驱动因素”）与Ki-67增殖指数（“引擎”）之间的协同作用共同决定；部分肿瘤呈现多谱系分化（两个及以上TF共表达），提示更低分化、更具侵袭性的生物学行为。目前多数预后研究将TF与Ki-67作为独立协变量分析，忽视了二者的交互作用，构成重要的知识缺口。为此，研究人员在前期建立临床病理列线图模型的基础上，开展本研究以系统探讨TF谱系与Ki-67状态对PitNET复发的协同预后价值。

**二、研究概况**

该研究发表于《Frontiers in Endocrinology》。研究基于302例PitNET患者的回顾性队列，构建了五种模拟不同病理实验室技术能力的预后模型（A–E），系统验证了TF多重性与Ki-67升高在预测复发中的关键协同效应，并将其整合为简化的4级分子风险分层模型。该框架为不同技术条件的病理服务提供了灵活、实用的风险分层工具，可指导个性化术后管理和监测。

**三、主要技术方法**

本研究为回顾性队列研究，于宁夏医科大学总医院进行，纳入2020年1月至2024年9月间302例接受初次内镜经鼻蝶手术（EETS）的PitNET患者。构建五种预后模型：特异性TF/Ki-67组合（模型A）、仅特异性TF（模型B）、非特异性TF多重性/Ki-67（模型C）、仅非特异性TF多重性（模型D）、仅Ki-67（模型E）。采用多变量Cox回归，校正切除程度、斜坡侵犯和糖尿病三个关键临床混杂因素；以500次bootstrap重抽样进行内部验证，采用Harrell's C指数、校准曲线及时间依赖性AUC评估模型区分度与校准度。

**四、研究结果**

**3.1 队列特征** 302例患者中，男性166例（55.0%）、女性136例（45.0%），平均年龄51.5±12.7岁。中位随访30个月（范围2–69个月）内，81例（26.8%）出现复发。Ki-67≥3%在复发组（53.1%）较非复发组（29.9%）更常见。PIT-1阳性116例（38.4%），SF-1阳性106例（35.1%），T-PIT阳性131例（43.4%）。

**3.2 单因素分析** 单因素Cox回归显示，单独SF-1、PIT-1和T-PIT均非复发的显著预测因子（均P>0.05）。纳入Ki-67的模型A和C识别出多个高危组，效应最强；仅基于TF的模型B和D预测能力有限，仅三重TF阳性组显著（P<0.05）。模型E证实Ki-67≥3%为显著预测因子（HR=2.00，P=0.002）。

**3.3 多因素分析** 校正三个临床混杂因素后，模型A中9个TF/Ki-67协同组为独立预测因子（adj.HR范围5.36–17.46），最高危为PIT-1(+)、SF-1(+)、T-PIT(+)且Ki-67≥3%（adj.HR=17.46，P=0.002）。模型C中6个组为显著独立预测因子（adj.HR范围6.22–17.70），最高危仍为三重TF阳性且Ki-67≥3%（adj.HR=17.70，P=0.002）。缺乏Ki-67的模型B和D中，仅SF-1(+)&T-PIT(+)（adj.HR=2.75，P=0.037）和三重TF阳性（adj.HR~3.80，P=0.012）保持显著；模型E中Ki-67≥3%仍显著（adj.HR=1.76，P=0.015）。

**3.4 分级风险分层的建立与验证** 依据adj.HR的大小和模式，将模型A和C的高性能协同组整合为4级风险分层：I级（低危，adj.HR=1.0）、II级（中危，adj.HR约2.50–4.70）、III级（高危，adj.HR约5.40–9.10）、IV级（极高危，adj.HR>12.00）。以I级为参照，模型A的复发adj.HR逐级显著递增：II级（adj.HR=3.65，P=0.081）、III级（adj.HR=6.65，P=0.009）、IV级（adj.HR=15.44，P=0.001）；模型C呈相同剂量-反应模式：II级（adj.HR=3.47，P=0.097）、III级（adj.HR=6.50，P=0.010）、IV级（adj.HR=17.78，P=0.002）。

**3.5 模型验证** 经500次bootstrap内部验证，模型A的乐观校正C指数为0.626（原始0.630），模型C为0.618（原始0.620），二者接近，提示模型C作为实用替代方案仅损失极少预后效能。

**3.6 生存分析** Kaplan-Meier分析显示，模型A（Log-rank χ²=23.98，P<0.0001）、模型C（χ²=20.00，P<0.001）、模型D（χ²=9.20，P=0.027）和模型E（χ²=10.36，P=0.001）的无复发生存曲线显著分离；模型B仅呈非显著趋势（χ²=10.86，P=0.054）。

**3.7 校准与区分度** 校准曲线显示模型A和C在1、3、5年的预测与观测复发风险良好一致，校准斜率0.85–1.15。时间依赖性AUC：模型A为0.608（1年）、0.666（3年）、0.593（5年）；模型C为0.598（1年）、0.629（3年）、0.616（5年），确认模型C与模型A预后性能相当。

**五、讨论与结论**

讨论部分指出，研究结果验证了谱系“驱动因素”修饰增殖“引擎”致瘤效应的核心假说：Ki-67≥3%单独预测时adj.HR为1.76，与PIT-1谱系结合时升至6.23，与三重TF阳性结合时达17.46，呈倍增效应，从而解释了Ki-67单独预测不一致的临床悖论。PIT-1谱系高增殖肿瘤的高风险与已知侵袭性亚型（如稀疏颗粒型生长激素细胞瘤）一致，可能反映谱系特异性致癌通路被增殖驱动放大；SF-1谱系中识别出高风险亚组（adj.HR=5.97），挑战了促性腺激素细胞瘤传统上被认为惰性的观点。Ki-67<3%作为“生物学刹车”可减轻多数TF谱系的固有复发风险，三TF阴性（裸细胞）肿瘤在高Ki-67时亦表现侵袭性，支持3%阈值的临床价值。模型C与模型A近乎等效是关键转化发现，即仅计数TF表达数量即可提供大量预后信息，无需确切亚型鉴定，尤其适用于资源有限机构。4级分层呈清晰剂量-反应关系，IV级复发风险较I级高17倍以上。局限性包括回顾性单中心设计、随访期可能无法捕捉极晚期复发、模型仅基于组织病理学等；未来需前瞻性多中心验证、机制研究及干预性研究。

研究结论：总之，本研究通过证明谱系身份与增殖指数之间的交互作用比任一单独因素更具预测信息量，推进了PitNET的预后范式。研究人员提供并验证了一个灵活的分子风险分层框架。基于TF多重性与Ki-67的简化分级模型为个性化术后管理提供了实用工具。这标志着向垂体肿瘤精准医学迈出了重要一步。