《African Journal of Urology》：Bladder cancer risk, histological pattern, and surveillance in adults with neurogenic lower urinary tract dysfunction: an updated systematic review and meta-analysis with implications for sub-Saharan Africa
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背景：脊髓损伤后神经源性下尿路功能障碍与膀胱癌相关，其特征为诊断年龄更轻、分期更晚且鳞状成分占比异常升高。现有研究尚未整合脊髓损伤、脊柱裂及膀胱扩大成形术等不同病因亚组，亦未考虑其对撒哈拉以南非洲地区的适用意义——该区域可能同时存在独立的血吸虫性鳞状致癌通路及
背景：脊髓损伤后神经源性下尿路功能障碍与膀胱癌相关，其特征为诊断年龄更轻、分期更晚且鳞状成分占比异常升高。现有研究尚未整合脊髓损伤、脊柱裂及膀胱扩大成形术等不同病因亚组，亦未考虑其对撒哈拉以南非洲地区的适用意义——该区域可能同时存在独立的血吸虫性鳞状致癌通路及受限的监测资源。本研究旨在更新膀胱癌发生率的合并估计值，明确神经源性人群的肿瘤组织学特征，并对监测证据进行区域性解读。方法：本研究遵循PRISMA 2020声明开展系统评价。检索MEDLINE/PubMed、Embase、Scopus及Web of Science数据库自建库至最近完整月份的全部文献，辅以引文追踪。纳入标准为报告成人神经源性下尿路功能障碍患者膀胱癌发生率、组织学、分期、死亡率、危险因素或监测效能的原始研究。由两名研究者独立依据乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）偏倚风险评估工具完成文献筛选、数据提取与质量评价。采用Freeman–Tukey双反正弦变换结合DerSimonian–Laird随机效应模型合并累积发生率，以I2统计量评估异质性。结果：共纳入14项研究，其中5项进入主要定量合成。脊髓损伤队列中膀胱癌患者的合并累积比例为0.35%（95%置信区间0.16%–0.62%；I2=95.9%）。与一般人群相比，标准化死亡比范围为6.7至更高值，其中长期留置导尿管亚组风险显著升高。在组织学分析中，鳞状细胞癌占神经源性膀胱癌诊断病例的1/5至全部，远高于非流行区普通人群中约5%的预期比例。脊髓损伤与脊柱裂队列中，多数病例确诊时已处于肌层浸润或淋巴结阳性阶段。留置导尿是最一致报告的危险因素。膀胱镜与尿细胞学检查的监测效能较低且结果不一致。结论：神经源性人群的膀胱癌虽总体少见，但致死风险显著升高，表现为鳞状组织学占比明显上升及晚期诊断特征。现有证据主要来自高收入国家队列，异质性较高；无研究源自撒哈拉以南非洲，因此上述定量结果不应外推至该地区。神经源性、导尿管驱动的致癌通路与地方性泌尿生殖系血吸虫病并存具有生物学合理性，但尚未得到实证检验。未来应开展针对该区域的队列研究及务实的风险分层监测策略，而非不加批判地照搬高收入地区方案。
1 引言
膀胱癌是全球重大健康负担，2020年全球新发病例约57.3万例，死亡21.3万例。其发病率与组织学类型存在显著地域差异，主要受烟草暴露、职业致癌物接触、慢性尿路感染及地方性血吸虫病等因素驱动。在高收入地区，尿路上皮癌占主导；而在慢性黏膜损伤高发区，鳞状细胞癌相对比例显著上升。脊髓损伤是导致长期残疾的重要原因，全球年发病率约为23.8/百万人，其中中低收入国家创伤性损伤比例更高。随着急症与康复诊疗水平提升，患者生存期延长，神经源性下尿路功能障碍的长期泌尿系统并发症，尤其是膀胱癌，临床关注度日益提高。神经源性下尿路功能障碍致癌机制包括留置导尿管导致的慢性黏膜刺激、反复尿路感染、尿液潴留及膀胱结石形成。该类人群膀胱癌具有三项典型特征：确诊年龄较非残疾人群年轻约20年；确诊时常已进展至肌层浸润或高级别阶段；鳞状细胞癌比例显著高于普通人群。留置导尿被反复证实为独立危险因素，长期随访数据显示其膀胱癌死亡率可达一般人群的6.7倍以上。除获得性脊髓损伤外，成人脊柱裂及接受过膀胱扩大成形术的患者同样呈现年轻化、晚期诊断特点，但膀胱扩大术本身是否独立于神经源性膀胱而增加致癌风险仍存争议。既往系统评价多孤立分析单一亚群，未能整合不同神经源性病因，且监测策略的最佳方案仍未达成共识。撒哈拉以南非洲地区面临独特的双重挑战：一方面，泌尿生殖系血吸虫病作为Ⅰ类致癌物，可通过慢性炎症导致年轻患者发生鳞状细胞癌；另一方面，该地区普遍缺乏国家级诊疗指南、癌症登记系统不完善、患者就诊延迟且膀胱镜监测可及性有限。随着创伤性脊髓损伤负担上升与慢性导尿依赖增加，神经源性与血吸虫性两条鳞状致癌通路可能在相同人群中叠加，但目前非洲地区关于神经源性膀胱相关膀胱癌的数据几乎空白。基于此，本研究旨在通过系统评价与荟萃分析，更新膀胱癌发生率的合并估计，整合不同神经源性亚组的组织学特征，评估分期、死亡率、危险因素及监测效能，并明确研究结果在撒哈拉以南非洲实践中的适用性与局限。
2 方法
2.1 方案与注册
本评价严格遵循PRISMA 2020声明实施，研究方案已在Open Science Framework平台前瞻性注册，注册号为10.17605/OSF.IO/FKQN9，数据提取前完成注册，实施过程中未发生实质性偏离。
2.2 纳入标准
纳入研究类型为队列研究、病例对照研究、横断面研究及样本量≥3例的病例系列，研究对象为因脊髓损伤、脊柱裂或其他神经源性病因导致下尿路功能障碍的成人，结局指标至少包含以下一项：膀胱癌发生率或发病率、肿瘤组织学、确诊时分期或分级、膀胱癌死亡率或与一般人群比较的标准化比值、恶性肿瘤危险因素、监测手段诊断效能。允许纳入神经源性人群中接受膀胱扩大成形术的亚组分析。排除叙述性综述、社论、无可用原始数据的会议摘要、单病例报告及无法提取结局数据的研究。存在队列重叠时，选取资料最完整或最新报告用于定量合并以避免重复计数。采用PICO框架界定：人群为脊髓损伤、脊柱裂或其他神经源性病因所致成人神经源性下尿路功能障碍患者，包括接受膀胱扩大成形术者；干预/暴露为神经源性膀胱功能障碍及相关管理策略（留置导尿、间歇导尿、膀胱扩大成形术）；对照为一般人群或不同膀胱管理亚组（如留置与非留置导尿比较），若无明确对照的单臂队列或病例系列报告上述结局亦可纳入；结局指标涵盖膀胱癌发生情况、组织学、分期、死亡率、危险因素及监测效能。
2.3 信息来源与检索策略
检索时限自建库至2026年5月，数据库包括MEDLINE/PubMed、Embase、Scopus及Web of Science。检索词结合主题词与自由词，涵盖人群术语（神经源性膀胱、脊髓损伤、脊柱裂、膀胱扩大成形术、留置导尿）与结局术语（膀胱癌、膀胱肿瘤、尿路上皮癌、鳞状细胞癌）。各数据库根据自身词表调整检索式，同时手动追溯纳入文献及相关综述的参考文献以补充潜在记录，不设语言与发表时间限制。
2.4 研究筛选与数据提取
所有文献导入Rayyan平台去重，由两名研究者独立完成题目与摘要初筛，再对潜在合格文献进行全文评估，分歧通过第三方讨论解决。数据提取由两名研究者独立使用预试的Excel表格完成，内容包括研究基本信息、国家、设计类型、人群病因、队列规模、膀胱癌病例数及比例、确诊年龄、损伤后潜伏期、膀胱管理方式、肿瘤组织学、分期分级、死亡率或标准化比值及监测结果。题目/摘要阶段筛查者间一致性为κ=0.78（观察一致率96.6%），全文阶段κ=0.90（观察一致率97.1%）。
2.5 偏倚风险评估
由两名研究者依据JBI批判性 appraisal工具按研究设计分别评价（患病率研究、队列研究、病例系列），评价维度包括样本代表性、病例确定有效性、结局测量客观性、混杂控制充分性，最终判定低、中、高偏倚风险，分歧通过共识解决。
2.6 数据合成与统计分析
当两项及以上研究报告可比分母时，合并累积比例。采用Freeman–Tukey双反正弦变换稳定接近0的比例方差，通过DerSimonian–Laird随机效应模型合并估计值，并利用样本量调和均数进行反变换。主要定量结局为脊髓损伤队列中膀胱癌患者的累积比例。由于报告组织学分母的研究数量少且异质性高，鳞状细胞癌占神经源性膀胱癌的比例仅作描述性汇总，不进行荟萃分析。异质性通过I2统计量、组间方差τ2及Cochran Q检验量化。研究水平的置信区间采用Wilson法计算。标准化死亡比、发病比及因数据不足无法合并的结局采用叙述性综合。所有分析使用Python 3及NumPy、SciPy库完成。
2.7 敏感性分析
预设敏感性分析限定于JBI评定为低偏倚风险的研究，采用相同统计方法重新合并主要发生率估计值。预先设定的异质性来源（导尿方式、损伤持续时间、研究时期、地理区域）拟进行亚组分析，但因5项纳入主要合成的研究中上述变量报告不完整且不可比，故未进行正式亚组分析，并在文中明确说明此局限。
2.8 发表偏倚与可重复性
因主要定量合成仅纳入5项研究，远低于推荐的最小10项阈值，未进行漏斗图不对称及Egger检验等发表偏倚评估，仅在局限性部分定性讨论潜在的发表与语言偏倚。数据提取表与分析脚本可向通讯作者索取以支持结果复现。
3 结果
3.1 研究筛选
数据库与引文检索共获1141条记录，去重后剩余784篇进行题目/摘要筛查，排除712篇，72篇进入全文评估，其中4篇无法获取，68篇接受全文审阅。最终纳入14项研究，5项进入主要定量合成，3项提供组织学描述数据，其余9项因缺乏可合并的队列分母与病例分子（如仅报告癌症内构成比、无明确风险人群的病例系列或横断面监测样本）而作叙述性综合。研究筛选流程遵循PRISMA 2020流程图呈现。
3.2 纳入研究特征
14项研究发表于1999年至2021年，全部来自高收入地区：欧洲7项、北美6项、东亚1项，无撒哈拉以南非洲或其他中低收入地区队列。研究病因分布为脊髓损伤8项、脊柱裂或先天性神经源性膀胱4项、膀胱扩大成形术或混合病因2项。队列规模从不足200例至超过43,000例不等。跨队列数据显示，神经源性膀胱癌确诊中位年龄显著低于普通人群，膀胱扩大术后肿瘤潜伏期长且预后差。
3.3 研究内偏倚风险
整体偏倚风险为中等，主要受限于观察性、单中心设计及混杂控制不足。大型登记与数据库队列病例确定与结局测量较好，但混杂控制有限；脊柱裂与膀胱扩大术相关的病例系列则普遍存在选择偏倚与报告偏倚。JBI各领域评价结果以表格与红绿灯图形式呈现。
3.4 脊髓损伤队列膀胱癌发生率
5项脊髓损伤队列提供了可提取的分子与分母数据，共涵盖89,526例患者，确诊膀胱癌243例。单项研究的累积比例介于0.11%–0.57%，随机效应模型合并值为0.35%（95%CI 0.16%–0.62%），与此前报道的0.3%–0.6%范围一致。异质性极高（I2=95.9%；τ2=0.0017；Cochran Q=96.6，df=4，p<0.001），反映队列在随访时长、年龄结构、损伤持续时间及膀胱管理方式上的真实差异，因此该合并值应视为异质性队列的报告发生率汇总，而非精确的总体参数。森林图展示了单项与合并估计值。
3.5 敏感性分析与异质性探索
将主要合成限定于2项JBI评定为低偏倚风险的研究（Groah 2002与B?thig 2021，含11,066例中61例膀胱癌），合并累积比例升至0.56%（95%CI 0.43%–0.71%），异质性消失（I2=0%；Cochran Q=0.06，df=1，p=0.80）。该值显著高于全部5项研究的0.35%，提示两项中等偏倚风险的早期多中心调查（Pannek 2002与West 1999）在混杂控制领域的缺陷是主要异质性来源。因研究数量有限，该结果需谨慎解读，但支持偏倚而非偶然因素是造成高I2的重要原因。如前所述，因关键变量报告不全，无法进行预设的亚组分析，文中已明确列为证据局限。
3.6 死亡率及与一般人群的相对风险
尽管绝对发生率低，相对负担却显著升高。全国长期随访数据显示，脊髓损伤人群膀胱癌标准化死亡比为6.7（95%CI 5.4–8.1）。留置导尿亚组的超额风险更为突出，标准化发病比达25.4，相对风险为非留置导尿管理的4.9倍。另一项人群数据库分析显示，脊髓损伤的膀胱癌风险比（HR）为6.51，而无脊髓损伤的慢性留置导尿HR为9.11。单中心队列报告的年龄标准化发病率为30.7/10万人年。这些相对指标比合并累积比例更具临床解释力，因其明确参照了背景人群水平。
3.7 组织学模式
神经源性队列中鳞状组织学占比持续升高。报告组织学分母的研究显示，鳞状细胞癌占诊断病例的比例分别为18.9%、33.3%及100%。由于可提取分母的研究数量极少、异质性大且部分为单臂病例系列，合并鳞状比例在统计学上不稳定且具有误导性，故仅作描述性呈现而未行荟萃分析。分期数据与监测效能亦因报告形式差异过大而无法定量合成。所有可获得的估计值（包括最低值）均显著高于非流行区普通人群约5%的预期水平，这一趋势在更大规模但未提供可提取分母的队列中也得到印证。
3.8 确诊分期
晚期诊断是普遍现象。脊髓损伤队列中多数肿瘤确诊时已呈肌层浸润，一项多中心调查显示60%为肌层浸润性癌，近期单中心数据亦证实其T分期与分级高于普通人群。脊柱裂群体的情况更为严峻，汇总病例数据显示88%患者确诊时为T3期以上或淋巴结阳性，中位生存期仅6个月，另有队列报告所有病例均为局部晚期伴淋巴结转移，确诊平均年龄仅为36岁。这种晚期表现与神经源性膀胱症状不典型有关：血尿与刺激性症状在本底人群中常见，丧失了警示价值。
3.9 危险因素
留置导尿是各研究设计中报告最为一致的危险因素，鳞状组织学在导尿暴露患者中比例过高，且其风险显著高于非留置导尿管理。慢性尿路感染、膀胱结石及更长损伤持续时间也是常见相关因素，大多数癌症在损伤10年后才被确诊。在先天性神经源性人群中，现有证据不支持膀胱扩大成形术在矫正基础神经源性膀胱因素后仍为独立致癌因素，但慢性免疫抑制状态已被识别为新的独立危险因素。
3.10 监测与早期发现
监测相关证据有限，无法支持统一筛查方案。一项纳入129例病程≥5年的神经源性下尿路功能障碍患者的前瞻性横断面研究显示，尿道膀胱镜联合膀胱冲洗细胞学的异常检出率为5%，仅发现1例肌层浸润癌，最佳起始时间与间隔无法确定。综合评估认为，鉴于绝对风险低、膀胱镜与细胞学效能有限及反复侵入性检查负担重，对所有患者常规筛查难以成立，应优先考虑风险分层策略。值得注意的是，无任何监测研究来自低资源环境。
4 讨论
本次更新后的综合分析确认了神经源性下尿路功能障碍患者膀胱癌的三个稳定特征：第一，绝对发生率低，脊髓损伤队列合并累积比例为0.35%，与早期估计一致；第二，致死风险不成比例地升高，标准化死亡比可达一般人群的6.7倍以上，留置导尿进一步放大该风险；第三，表型独特，表现为年轻发病、晚期诊断及鳞状组织学占比显著上升。首次将脊髓损伤、脊柱裂及膀胱扩大成形术三类病因整合分析表明，这些特征贯穿整个神经源性谱系，尽管不同病因的风险因素构成存在差异。不同亚群仍需区别对待：脊髓损伤的证据最充分且可直接量化，留置导尿与损伤时长是主要可干预因素；脊柱裂文献以病例系列为主，但晚期诊断与极差生存的特征更为突出，可能与先天性暴露时间更长及成人泌尿外科随访不足有关；膀胱扩大成形术则在校正基础神经源性膀胱与免疫状态后，未见独立致癌证据，不应与上述两类直接等同。发生率合并估计值的极高异质性本身即为重要发现，反映了队列构建、随访策略及管理实践的实质差异，提示在临床与政策层面，标准化比值比单一合并比例更具参考价值。上述发现对撒哈拉以南非洲具有特殊意义。该地区脊髓损伤负担上升、康复资源有限，慢性导尿依赖与感染暴露日益普遍；同时，血吸虫病流行区的寄生虫性鳞状致癌通路长期存在。两者叠加可能导致鳞状转化与晚期诊断的双重加剧，但现有证据无一源自该地区或血吸虫病流行环境，因此“两条通路并存”仅为基于生物学合理性的假设，而非经数据验证的结论。盲目照搬高收入地区监测方案在该地区既不现实也不具循证依据，应优先针对最高危亚群（长病程、留置导尿、血吸虫暴露史）开展务实监测，并同步建设登记与病理基础设施以明确实际疾病负担。未来研究应聚焦于建立区域特异性前瞻性队列、验证可及的非膀胱镜诊断工具（如尿细胞学与分子标志物）以及直接检验神经源性与血吸虫性鳞状通路的相互作用。本研究的优势在于整合多类神经源性亚群、采用适合罕见事件的统计方法、透明报告异质性并进行区域性解读。局限性包括：证据源于异质性较高的观察性研究，鳞状组织学结论基于少量病例且仅作描述性分析，不同研究在随访时长与分母定义上存在差异，无法精确估计统一发生率；受研究数量限制，未进行正式发表偏倚检验；所有数据来自高收入人群，无法直接外推至撒哈拉以南非洲。这一证据缺口正是本研究提出区域研究议程的核心动因。
5 结论
膀胱癌是神经源性下尿路功能障碍少见但致死风险极高的并发症，特征为年轻发病、晚期诊断及鳞状组织学占比显著上升，慢性留置导尿是最一致的潜在可干预危险因素。现有证据异质性高且几乎全部来自高收入国家，即使在资源充足环境下，最优监测策略仍未确立。无纳入研究源自撒哈拉以南非洲，因此本研究不提供该地区疾病负担的直接证据，定量结果严禁外推。在神经源性负担上升与泌尿生殖系血吸虫病并存的背景下，两条鳞状致癌通路的叠加具有生物学合理性，但仍属待验证假说。未来应优先开展区域特异性队列研究、可及性诊断准确性研究及务实的风险分层监测探索，而非不加批判地移植其他地区制定的方案。
