在脊髓性肌萎缩症的小鼠模型中，轴突的早期丢失限制了治疗窗口

《BMC Neuroscience》：Early loss of axons limits the therapeutic window in a mouse model of spinal muscular atrophy

　　

摘要

目前用于治疗脊髓性肌萎缩症的方法虽已显著改善了患者的预后，但仍未实现彻底治愈，尤其是在症状出现后才开始治疗的情况下。为提升未来的治疗方法，亟需找出那些限制治疗效果的早期病理变化。在本研究中，我们利用对疾病敏感性不同的多组颅部肌肉，研究了脊髓性肌萎缩症SmnΔ7小鼠模型中肌内运动轴突的脆弱性与成熟过程。研究显示，尽管不同肌肉的神经肌肉接头病理状况存在差异，但它们都有一个共同的特点，即运动轴突的丢失。我们发现，不同肌肉中运动轴突丢失的时间有所不同，不过运动轴突的丢失会先于结构上的神经退化，并且在高度易感的肌肉中，这一现象可能在出生后第1天就已出现。通过对肌内轴突的电子显微镜观察，我们发现，在随后的出生后退化之前，轴突的成熟与髓鞘形成基本正常。我们注意到，这些轴突缺乏传统意义上的轴突退化形态学特征，但可以通过检测退化神经丝的抗体来观察到它们。使用能够上调SMN蛋白水平的SMN-C8疗法，在退化开始之前使用的话最多只能保护肌内轴突，而一旦轴突开始丢失，该疗法则无法逆转损伤或促进轴突再生。总体而言，这些数据表明，SMN上调疗法确实可以防止运动轴突的丢失，但其效果受限于治疗开始时仍存在的肌内轴突数量。这项研究强调了开发能够促进运动轴突再生的辅助疗法的重要性，以便与SMN上调药物协同发挥作用。