MK-ensemble：基于片段的多核集成方法，用于可解释的甾体皂苷结构-活性关系建模

《Journal of Cheminformatics》：MK-ensemble: fragment-based multi-kernel ensemble for interpretable structure-activity relationship modeling of steroidal saponins

　　

摘要

背景

天然产物的结构-活性关系（SAR）建模面临一个长期存在的方法学难题：相关数据集通常包含的化合物少于100种，这限制了那些需要大量数据的深度学习模型的应用；而传统的定量结构-活性关系（QSAR）方法则缺乏机制上的可解释性，相当于“黑箱”模型。

方法

我们提出了MK-Ensemble，这是一种针对小样本天然产物数据集、可用于构建可解释的基于片段的结构-活性关系建模的系统性四阶段优化框架。该框架整合了多核支持向量回归、混合分子表示方法、对抗性域适应技术以及带有严格嵌套交叉验证的堆叠集成学习方法。作为验证案例，我们将该框架应用于一个由91种抗氧化剂化合物构成的数据集——其中包括来自Polygonatum cyrtonema的24种甾体皂苷以及67种结构各异的参考化合物——这些化合物在DPPH、ABTS和FRAP检测中各有128条活性记录。此外，我们还通过威廉斯图和描述符空间距离分析、Y随机化测试（500次排列），以及使用校正重采样t检验和贝叶斯相关t检验进行了适用性域分析，以评估模型的适用范围。

结果

堆叠集成学习模型在DPPH检测中的\(R^2 = 0.846\)（95%置信区间为0.78–0.91；均方根误差为0.154；\(Q^2_{\textrm{CV}} = 0.831\)），在ABTS检测中的\(R^2 = 0.920\)（95%置信区间为0.87–0.97；均方根误差为0.089；\(Q^2_{\textrm{CV}} = 0.907\)）。校正重采样t检验结果表明，该模型的性能显著优于随机森林基线模型（DPPH检测：\(p = 0.038\)；ABTS检测：\(p = 0.003\)）。消融实验表明，各个优化阶段——片段特征整合（提升20%性能）、域适应（提升17%性能）以及集成堆叠（提升32%性能）——都对最终模型性能有着重要贡献。Y随机化测试（500次排列）显示，在零假设标签分布下出现当前这样的性能概率极低（\(p < 0.002\)）。通过威廉斯图进行的适用性域分析表明，大部分测试集预测结果都位于可靠的预测范围内。积分梯度分析也证实了这一已有的SAR规律，即苷元核心对预测抗氧化活性的贡献远大于糖基化片段（得分分别为1.63–1.72和0.41–0.54，威尔科克森秩和检验的p值小于0.001）。此外，通过100次自举重复实验验证了属性稳定性（斯皮尔曼相关系数为\(\rho = 0.87 \pm 0.06\)），SHAP分析以及排列重要性测试也给出了支持该结论的结果。

结论

MK-Ensemble为小样本天然产物数据集提供了一种可解释的结构-活性关系建模框架。该框架证明了在数据量有限的情况下，仍可实现良好的预测性能以及片段级的可解释性。计算网络药理学和分子动力学模拟可为片段级解释提供多尺度支持，不过要得出确定的机制性结论，仍需实验验证。

科学贡献

目前的化学信息学方法通常将基于核函数的预测与基于片段的解释视为两个独立的问题；而MK-Ensemble则将多核学习、片段注意力机制、对抗性域适应技术以及堆叠集成学习整合为一个专为小样本天然产物数据集设计的可解释处理流程。该框架表明，即使在仅有不到100种化合物的情况下，也能同时实现出色的预测性能和片段级的机制可解释性，而这正是深度学习模型往往难以做到的。将该模型应用于甾体皂苷后，它重新验证了已有的结构-活性关系规律，即苷元核心在抗氧化活性方面比糖基化片段起更重要的作用。这一计算结果得到了网络药理学和分子动力学模拟的进一步支持，后者为片段级解释提供了多尺度的计算依据。

背景

天然产物的结构-活性关系（SAR）建模面临一个长期存在的方法学难题：相关数据集通常包含的化合物少于100种，这限制了那些需要大量数据的深度学习模型的应用；而传统的定量结构-活性关系（QSAR）方法则缺乏机制上的可解释性，相当于“黑箱”模型。

方法

我们提出了MK-Ensemble，这是一种针对小样本天然产物数据集、可用于构建可解释的基于片段的结构-活性关系建模的系统性四阶段优化框架。该框架整合了多核支持向量回归、混合分子表示方法、对抗性域适应技术以及带有严格嵌套交叉验证的堆叠集成学习方法。作为验证案例，我们将该框架应用于一个由91种抗氧化剂化合物构成的数据集——其中包括来自Polygonatum cyrtonema的24种甾体皂苷以及67种结构各异的参考化合物——这些化合物在DPPH、ABTS和FRAP检测中各有128条活性记录。此外，我们还通过威廉斯图和描述符空间距离分析、Y随机化测试（500次排列），以及使用校正重采样t检验和贝叶斯相关t检验进行了适用性域分析，以评估模型的适用范围。

结果

堆叠集成学习模型在DPPH检测中的\(R^2 = 0.846\)（95%置信区间为0.78–0.91；均方根误差为0.154；\(Q^2_{\textrm{CV}} = 0.831\)），在ABTS检测中的\(R^2 = 0.920\)（95%置信区间为0.87–0.97；均方根误差为0.089；\(Q^2_{\textrm{CV}} = 0.907\)）。校正重采样t检验结果表明，该模型的性能显著优于随机森林基线模型（DPPH检测：\(p = 0.038\)；ABTS检测：\(p = 0.003）。消融实验表明，各个优化阶段——片段特征整合（提升20%性能）、域适应（提升17%性能）以及集成堆叠（提升32%性能）——都对最终模型性能有着重要贡献。Y随机化测试（500次排列）显示，在零假设标签分布下出现当前这样的性能概率极低（\(p < 0.002\)）。通过威廉斯图进行的适用性域分析表明，大部分测试集预测结果都位于可靠的预测范围内。积分梯度分析也证实了这一已有的SAR规律，即苷元核心对预测抗氧化活性的贡献远大于糖基化片段（得分分别为1.63–1.72和0.41–0.54，威尔科克森秩和检验的p值小于0.001）。此外，通过100次自举重复实验验证了属性稳定性（斯皮尔曼相关系数为结论

MK-Ensemble为小样本天然产物数据集提供了一种可解释的结构-活性关系建模框架。该框架证明了在数据量有限的情况下，仍可实现良好的预测性能以及片段级的可解释性。计算网络药理学和分子动力学模拟可为片段级解释提供多尺度支持，不过要得出确定的机制性结论，仍需实验验证。

科学贡献

目前的化学信息学方法通常将基于核函数的预测与基于片段的解释视为两个独立的问题；而MK-Ensemble则将多核学习、片段注意力机制、对抗性域适应技术以及堆叠集成学习整合为一个专为小样本天然产物数据集设计的可解释处理流程。该框架表明，即使在仅有不到100种化合物的情况下，也能同时实现出色的预测性能和片段级的机制可解释性，而这正是深度学习模型往往难以做到的。将该模型应用于甾体皂苷后，它重新验证了已有的结构-活性关系规律，即苷元核心在抗氧化活性方面比糖基化片段起更重要的作用。这一计算结果得到了网络药理学和分子动力学模拟的进一步支持，后者为片段级解释提供了多尺度的计算依据。