《SN Comprehensive Clinical Medicine》：Efficacy and Safety of High-Dose Retatrutide in Adults with Obesity and Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis
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目的：通过随机对照试验的系统评价与贝叶斯Meta分析，评估高剂量Retatrutide在超重或肥胖成人中的疗效与安全性。方法：系统检索PubMed、Embase、Cochrane CENTRAL、LILACS、ClinicalTrials.gov及WHO IC
目的：通过随机对照试验的系统评价与贝叶斯Meta分析，评估高剂量Retatrutide在超重或肥胖成人中的疗效与安全性。方法：系统检索PubMed、Embase、Cochrane CENTRAL、LILACS、ClinicalTrials.gov及WHO ICTRP数据库，检索时限从建库至2026年4月。纳入评估Retatrutide在伴或不伴2型糖尿病（T2DM）的超重或肥胖成人中应用的随机对照试验。主要结局为体重变化及T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平变化。安全性结局包括总不良事件、严重不良事件及治疗相关不良事件导致的停药。采用弱信息先验的贝叶斯随机效应模型进行Meta分析，结果以均数差或风险比及其95%可信区间（CrI）表示。采用研究间标准差（τ）及频率学I2统计量评估异质性。结果：共纳入5项随机临床试验，合计814例受试者。与安慰剂相比，Retatrutide在超重或肥胖成人中可带来具有临床意义的体重降低。亚组分析显示，在T2DM患者中同样观察到具有临床意义的体重减轻及HbA1c下降。干预措施增加了治疗相关不良事件导致停药的风险，而严重不良事件发生率较低。疗效结局存在显著的研究间异质性，且因试验数量有限，不确定性较高。结论：现有证据表明高剂量Retatrutide可能与具有临床意义的体重及HbA1c降低相关，但证据确定性受限于数据稀疏性、异质性及对初步III期结果的依赖。不良事件以胃肠道反应为主，多为轻至中度；然而较高的停药率提示其耐受性存在局限。在III期试验结果全文发表前，上述发现应谨慎解读。研究已在PROSPERO注册（CRD420251275485）。
引言
肥胖与2型糖尿病（T2DM）已成为全球重大公共卫生挑战，各区域及各年龄段的患病率持续攀升。全球疾病负担研究显示，近几十年来肥胖患病率增长超过一倍，与T2DM及其他心脏代谢疾病的发病率上升相平行。过量脂肪蓄积是胰岛素抵抗、血脂异常、高血压及系统性炎症的核心驱动因素，显著增加心血管风险、过早死亡及预期寿命缩短风险，同时造成巨大的健康与经济负担。尽管饮食调整与体力活动增加仍是肥胖管理的基石，但单纯生活方式干预难以长期维持具有临床意义的体重减轻。传统肥胖与T2DM药物治疗的减重幅度有限且难以持久，对心脏代谢结局的影响亦不足。这一现状凸显了对靶向代谢疾病潜在病理生理机制、更有效且持久的治疗策略的需求。
能量稳态与血糖调节机制的深入研究推动了肠促胰素类药物的发展，此类药物可调控肠-脑-胰腺轴激素通路。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、延缓胃排空并促进中枢性饱腹感；葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）对胰岛素分泌及脂肪组织代谢具有互补调节作用；胰高血糖素则在增加能量消耗与脂质动员中发挥重要作用，但若未充分拮抗则存在升高血糖的潜在风险。第一代GLP-1受体激动剂的降糖与减重获益在临床意义及持久性上存在局限。双重GLP-1/GIP激动剂虽提升了疗效，但反应变异性及减重平台期提示其对能量平衡调控通路的覆盖仍不完整。基于此，靶向GLP-1、GIP及胰高血糖素受体的三重激动剂应运而生，可同时增强饱腹感、改善胰岛素敏感性并提升能量消耗。
Retatrutide代表了靶向多重代谢通路的新一代药物策略。既往肠促胰素类药物的III期临床试验已证实显著的减重效果：STEP 1试验中，每周一次司美格鲁肽2.4 mg治疗68周平均减重14.9%；SURMOUNT-1试验中，替尔泊肽15 mg治疗72周平均减重20.9%，且在伴或不伴T2DM的肥胖受试者中均能改善血糖及心脏代谢参数。近期Retatrutide的III期初步结果显示，TRIUMPH-4试验中肥胖合并膝骨关节炎患者治疗68周体重降幅最高达28.7%；TRANSCEND-T2D-1试验中T2DM患者治疗40周HbA1c降幅最高达2.0%、体重降幅最高达16.8%。但上述结果基于企业新闻稿发布的初步数据，在全文同行评审发表前应谨慎解读。
现有证据源于数量有限的试验，且在研究设计（包括给药策略、治疗时长、基线代谢状态及受试者特征）上存在显著异质性。关于疗效的真实幅度、持久性、量效关系及获益-风险平衡（尤其是胃肠道不良事件、停药风险及潜在胰高血糖素介导效应）仍存在不确定性。此外，Retatrutide在不同临床亚组中的效应一致性亦缺乏充分探索。鉴于Retatrutide临床证据的快速积累，亟需对现有研究进行全面综合以明确其疗效与安全性。本研究旨在通过系统评价与Meta分析，定量评估Retatrutide在伴或不伴T2DM的超重或肥胖人群中对体重、血糖控制及安全性结局的影响。
方法
注册与指南
本系统评价研究方案前瞻性注册于PROSPERO平台（CRD420251275485），严格遵循PRISMA 2020声明指南及《Cochrane干预措施系统评价手册》的方法学推荐。贝叶斯统计方法报告符合当前贝叶斯推断分析的透明化报告规范。
纳入标准
依据PICO框架（人群、干预、对照、结局）制定纳入标准，仅纳入评估Retatrutide在成人中应用的随机对照试验。
检索策略
检索策略结合受控词表（MeSH、Emtree）与自由词，涵盖Retatrutide、减重、肥胖及T2DM相关术语，不限制语言与发表时间，末次检索时间为2026年4月26日。各数据库的完整检索策略见补充材料。
研究筛选
由两名独立研究者通过Rayyan-QCRI平台分两阶段完成筛选：标题与摘要初筛及全文复筛。分歧通过讨论达成共识，全程未使用自动化算法。
数据提取
两名独立研究者采用标准化表格提取数据，内容包括研究基本信息、受试者特征、干预细节、主要及次要结局指标（体重变化[kg及%]、HbA1c变化）及随访时长。图形数据采用WebPlotDigitizer 5.2提取。必要时联系研究作者获取澄清或补充数据。
数据处理与准备
数据管理遵循Cochrane手册推荐。未直接报告的标准差（SD）通过标准误（SE）、95%置信区间（CI）或P值换算；若上述统计量均缺失，则采用留一法借用同Meta分析中其他研究的合并SD进行填补。优先采用意向治疗（ITT）分析结果，仅提取交叉试验的第一阶段数据以避免延滞效应。缺失数据处理遵循Cochrane手册指南。
偏倚风险评价
两名独立研究者采用Cochrane偏倚风险工具2（RoB 2）评估偏倚风险，各域判定为低偏倚风险、有些担忧或高偏倚风险，分歧通过讨论解决。偏倚风险评估结果以汇总图展示。
效应量与贝叶斯统计分析
连续型结局——T2DM患者体重：采用贝叶斯随机效应模型分析，通过brms包在R中实现。效应估计以均数差的后验均数及95% CrI表示。设定弱信息先验，并对先验假设进行敏感性分析（保守先验、中等先验、弱信息先验）。通过后验分布计算达到预设临床意义阈值（≥5 kg、≥10 kg、≥15 kg）的概率。
连续型结局——超重及肥胖成人体重：分析方法同上，针对该人群的异质性特征设定相应的先验分布，并计算达到预设减重阈值的概率。
连续型结局——HbA1c：分析方法同上，针对HbA1c变化的临床范围设定先验分布，计算达到预设降糖阈值（≥0.5%、≥1.0%、≥1.5%）的概率。
二分类结局：采用贝叶斯随机效应模型，以对数相对风险（log RR）为效应尺度，对零事件研究采用0.5连续性校正。设定弱信息先验，通过R-hat、有效样本量等指标评估模型收敛性。
异质性评价
贝叶斯分析中以研究间标准差（τ）的后验分布作为主要异质性指标，辅以频率学I2统计量。鉴于纳入研究数量少，重点解读τ及其不确定性而非I2点估计。
发表偏倚评价
因各Meta分析纳入研究数少于10项，依据Cochrane手册推荐未进行正式发表偏倚评估，未绘制漏斗图或进行Egger检验，也未采用贝叶斯方法校正发表偏倚。
证据质量评价（GRADE）
采用GRADE（推荐分级的评价、制定与评估）方法评估证据质量，从偏倚风险、不一致性、不精确性、间接性及发表偏倚五个域进行评价，由两名研究者独立完成，分歧通过讨论解决。评估结果通过GRADEpro GDT软件生成的证据概要表汇总。
结果
文献检索流程共检出375条记录，去重后获得232篇独特研究，经初筛排除218篇，14篇进入全文复筛，最终5项研究符合纳入标准。
纳入研究特征
纳入的5项试验中，4项为Retatrutide与安慰剂的头对头比较，1项II期T2DM试验同时设置安慰剂及活性对照（度拉糖肽1.5 mg）。部分T2DM试验对既往胰岛素使用或背景降糖治疗设置了准入限制，可能影响研究结果的外部推广性。
偏倚风险——RoB 2
3项研究总体偏倚风险为低或有些担忧，2项III期试验因仅公布新闻稿形式的初步结果，无法验证预设结局报告完整性及选择性报告偏倚，且方法学信息有限，被判定为高偏倚风险。其余3项Ib/II期试验报告较完整，偏倚风险较低，最常见的局限为缺失结局数据域（80%研究存在有些担忧）。
Retatrutide疗效的贝叶斯Meta分析结果
T2DM患者体重减轻：3项试验（n=383，随访12~40周）的合并均数差为-11.36 kg（95% CrI：-15.97~-4.99）。后验概率显示，体重降低（MD<0 kg）的概率为100%，达到≥5 kg减重的概率为99.5%，≥10 kg的概率为85.5%。贝叶斯模型估计τ=2.70，频率学分析I2=84.7%，提示显著异质性。模型收敛良好，GRADE评级为低质量证据。
超重及肥胖成人体重减轻：2项试验（n=428，随访48~68周）的合并均数差为-26.60 kg（95% CrI：-30.24~-21.03）。达到≥5 kg、≥10 kg及≥15 kg减重的概率分别为96.7%、91.8%及82.7%。频率学分析I2=89.5%，异质性显著。敏感性分析支持结果稳健，GRADE评级为极低质量证据。
HbA1c降低：3项试验（n=383，随访12~40周）的合并均数差为-1.31%（95% CrI：-2.06~-0.41）。达到≥0.5%、≥1.0%及≥1.5%降糖的概率分别为96.8%、85.5%及26.3%。贝叶斯模型估计τ=0.54，频率学分析I2=66.8%，异质性中等。敏感性分析支持结果稳健，GRADE评级为低质量证据。
安全性结局
总不良事件：3项试验（n=250，Retatrutide组120例，安慰剂组130例）的合并RR=1.31（95% CrI：0.97~1.75），点估计提示风险升高31%，但CrI包含无效线。贝叶斯模型τ=0.17，频率学I2=0.0%，异质性低。GRADE评级为低质量证据。
严重不良事件：3项试验（n=250）的合并RR=0.85（95% CrI：0.39~1.86），CrI较宽，提示因事件数少导致的不确定性高。贝叶斯模型τ=0.35，频率学I2=0.0%，异质性低。GRADE评级为低质量证据。
治疗相关不良事件导致停药：5项试验（n=814，随访12~68周）的合并RR=2.53（95% CrI：1.13~4.95），点估计提示停药风险升高，CrI较宽反映因事件稀疏及研究变异导致的不确定性。贝叶斯模型τ=0.44，GRADE评级为中等质量证据。
讨论
本系统评价与贝叶斯Meta分析表明，Retatrutide可在肥胖成人中带来显著体重减轻，并在T2DM患者中降低HbA1c。非糖尿病肥胖受试者的减重幅度大于T2DM患者，这与既往肠促胰素类药物研究结果一致，可能与糖尿病患者基线胰岛素抵抗更严重及合并使用潜在增重药物有关。
现有网络Meta分析将Retatrutide置于当前减重治疗格局中进行定位，结果显示双重及三重激动剂的减重疗效优于单靶点GLP-1受体激动剂。其中Retatrutide 12 mg在无T2DM人群中平均体重降幅达-22.10%，优于替尔泊肽15 mg及其他单靶点药物，印证了多通路激动在增强饱腹感与能量消耗方面的机制优势。与此同时，三重激动剂在更高减重阈值（≥15%）下的获益伴随更高的不良事件发生风险，而替尔泊肽等双重激动剂可能在疗效与耐受性之间提供更优平衡，这支持临床决策中需个体化权衡获益与风险。
Retatrutide在T2DM患者中的降糖疗效显著，II期研究中12 mg剂量治疗36周HbA1c降幅最高达2.0%，本Meta分析合并结果为-1.31%，与III期初步数据一致。值得注意的是，其降糖幅度往往超出同等减重水平预期的效果，提示除体重介导的间接效应外，直接改善胰岛素分泌及胰岛素敏感性的直接降糖作用亦发挥重要贡献。
综上所述，高剂量Retatrutide是目前减重疗效最强的肠促胰素类药物之一，同时在T2DM管理中显示出卓越的降糖潜力。但其证据基础仍受限于III期数据的初步性、研究间异质性及偏倚风险。胃肠道不良事件导致的停药率升高提示其耐受性存在局限。在III期试验完整数据发表前，临床应用需持审慎态度，未来需进一步研究其在不同亚组中的长期疗效、安全性及成本效益。
