综述：围术期应激-炎症-免疫抑制轴与肿瘤进展：机制整合及麻醉管理策略

《Holistic Integrative Oncology》：Perioperative stress–inflammation–immunosuppression axis and tumor progression: mechanistic integration and anesthetic management strategies

　　

围术期应激是手术不可避免的生理反应，在肿瘤患者中尤为关键。手术创伤可激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴与交感神经系统（SNS）两大应激通路，导致应激激素、炎性介质大量释放，并引发抗肿瘤免疫功能的一过性降低，该级联反应可被定义为应激-炎症-免疫抑制轴。实验研究提示，该轴的过度激活可能促进术后残存肿瘤细胞的存活与播散，但临床结局数据尚不一致，且常受肿瘤类型、分期及整体围术期管理方案的影响。本综述整合了围术期应激与炎症重塑免疫监视的机制证据，涵盖其对自然杀伤（NK）细胞、细胞毒性T淋巴细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的作用。研究人员同时总结了常用麻醉药物与技术对应激信号、炎症反应及免疫功能的调控作用，并批判性评估了当前麻醉管理与生物标志物及肿瘤学结局相关的临床证据。最后，研究人员提出了个体化的麻醉规划可执行框架，聚焦于降低应激峰值、减少非必要生理波动、促进早期康复，并在加速康复路径中缩短术后免疫抑制窗口期。

1 引言

手术创伤诱发的应激反应是围术期生理改变的核心特征，涉及神经内分泌、炎症与免疫系统间的复杂交互。大量证据表明，手术应激通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴与交感神经系统，促使多种促炎细胞因子与免疫抑制介质释放，进而形成有利于肿瘤进展的微环境。在肿瘤患者中，手术操作不仅可能通过血液与淋巴系统促进肿瘤细胞播散，还可通过应激反应诱导免疫抑制微环境，增加术后复发与转移风险。据统计，高达90%的肿瘤相关死亡归因于肿瘤切除后的转移性疾病，凸显了围术期管理的潜在预后价值。围术期应激-炎症-免疫抑制轴可通过多重机制影响肿瘤微环境，从而促进肿瘤细胞存活与播散。白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子的显著升高，以及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的释放，可重塑肿瘤微环境，增强血管通透性、促进转移并介导免疫逃逸。此外，手术会损伤T细胞、自然杀伤（NK）细胞等免疫效应细胞功能，并扩增髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制亚群，共同导致抗肿瘤免疫应答减弱。因此，减轻应激峰值并缩短围术期免疫抑制窗口，可能是改善肿瘤学结局的临床可行策略。麻醉药物与技术作为围术期管理中最具可调性的组成部分，除发挥镇痛与维持血流动力学稳定作用外，还可干预该轴的多个节点。优化的镇痛方案可减少交感神经与HPA轴激活，从而抑制应激峰值及下游炎症级联放大。同时，部分麻醉药物可直接作用于免疫细胞或肿瘤相关信号通路，影响NK细胞与细胞毒性T细胞功能、免疫抑制亚群募集，以及缺氧适应、血管生成、迁移与侵袭等肿瘤生物学过程。区域麻醉与多模式镇痛可进一步减少阿片类药物暴露及整体系统性应激负荷。然而，该领域仍存在重要空白与挑战：不同麻醉方式对应激-炎症-免疫抑制轴的调控效应尚未达成共识，麻醉干预与长期肿瘤学结局相关的临床证据异质性较高且部分结果矛盾。这些差异可能源于肿瘤类型、疾病分期、围术期路径及麻醉-镇痛方案的异质性，同时也反映出大型多中心随机试验的匮乏及部分机制环节尚未完全阐明。基于此，本综述系统整合了该轴的关键组分，总结了常用麻醉药物与技术对免疫及肿瘤相关进程的潜在影响，并探讨了优化肿瘤手术患者围术期麻醉管理的循证策略。

2 围术期应激反应：神经内分泌机制

2.1 HPA轴激活

手术创伤是HPA轴的强效激活因素，可启动一系列神经内分泌级联反应，最终导致糖皮质激素（GCs）分泌升高。该反应可抑制固有免疫与适应性免疫应答，从而减少炎症，但也可能损害宿主防御机制。糖皮质激素可调控核因子κB（NF-κB）等转录因子活性，抑制IL-6、TNF-α等细胞因子的合成，并抑制抗原呈递、淋巴细胞增殖等免疫细胞功能。临床研究显示，围术期应激导致的糖皮质激素持续升高与肿瘤患者不良预后相关，其机制可能与诱导免疫抑制微环境、促进肿瘤进展有关。针灸、心理干预等手段被报道可调控HPA轴，降低围术期焦虑与应激激素水平，有望转化为术后免疫增强的辅助策略。上述发现强调了HPA轴激活在介导手术神经内分泌应激反应、诱导免疫抑制及影响肿瘤进展与患者康复中的核心作用。优化围术期管理以调控糖皮质激素水平与HPA轴活性，是减轻免疫抑制、改善肿瘤手术结局的重要策略。

2.2 交感神经过度激活

临床与实验证据表明，交感激活与肿瘤进展加速及预后恶化相关。手术创伤触发交感神经系统（SNS）显著过度激活，导致循环儿茶酚胺水平骤升。这些介质可与肿瘤细胞、内皮细胞及免疫细胞表面的β-肾上腺素能受体（β-ARs）结合，启动信号级联反应，促进上皮-间质转化（EMT）、血管生成及转移播散。除直接作用于肿瘤细胞外，儿茶酚胺信号还可深刻重塑围术期免疫格局：β-AR激活可抑制NK细胞 cytotoxicity，并促进MDSCs与Tregs等免疫抑制亚群的扩增；SNS信号还可通过β₂-AR通路驱动M2型巨噬细胞极化，营造促肿瘤微环境；近期证据进一步提示，交感过度激活可上调CD47/SIRPα“别吃我”通路，损害巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬作用。这些机制为围术期交感神经阻断干预提供了依据：例如星状神经节阻滞（SGB）可降低交感输出、稳定血流动力学，并可能减轻应激诱导的肿瘤促进作用；深度神经肌肉阻滞与心率变异性分析显示其可改善自主神经平衡，偏向副交感张力；β受体阻滞剂则是阻断儿茶酚胺驱动肿瘤进展的另一策略。综上，SNS过度激活是围术期应激-炎症-免疫抑制轴的关键节点，通过直接调控肿瘤细胞信号与间接介导免疫紊乱，连接手术创伤与免疫功能障碍及肿瘤播散。

3 炎症作为促肿瘤条件的驱动因素

3.1 促炎细胞因子

IL-6、TNF-α等促炎细胞因子通过多条信号通路（尤其是STAT3与NF-κB通路）在促进肿瘤进展中发挥关键作用。IL-6通过激活Janus激酶（JAK）/信号转导与转录激活因子3（STAT3）通路，促进肿瘤细胞增殖、存活及免疫逃逸。TNF-α则激活NF-κB信号，诱导炎症、细胞存活及血管生成相关基因转录，构建促肿瘤微环境。手术场景可放大这些细胞因子驱动的通路：手术创伤诱发以IL-6、TNF-α升高为特征的细胞因子风暴，不仅破坏血管完整性，还促进肿瘤细胞获得干细胞样特性，增强治疗抵抗与转移潜能。促炎细胞因子还参与调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化，使其在M1样（抗瘤）与M2样（促瘤）表型间转换，其中M2极化可促进血管生成、免疫抑制及转移。值得注意的是，IL-6、TNF-α等多种癌症（包括乳腺癌、宫颈癌及血液系统恶性肿瘤）的炎性微环境中高表达，且与不良预后及侵袭性肿瘤行为相关。这些细胞因子与转录因子、表观遗传调控因子的交互进一步放大促肿瘤炎症效应，例如促炎转录本转录后调控因子三结构域蛋白（TTP）的下调可导致肝细胞癌中细胞因子持续表达与肿瘤进展。靶向细胞因子相关信号通路（包括JAK/STAT与NF-κB）的治疗策略有望打破促肿瘤炎症级联，改善肿瘤治疗效果。总体而言，促炎细胞因子构成了复杂的调控网络，不仅支持肿瘤细胞增殖与存活，还塑造免疫抑制与促转移微环境，在肿瘤进展中具有核心地位。

3.2 中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）

NETs是由活化中性粒细胞释放的由DNA、组蛋白及中性粒细胞来源蛋白构成的网状结构。作为手术创伤诱导的固有免疫应答核心组分，NETs在IL-8、TNF-α及损伤相关分子模式（DAMPs）等炎性刺激下释放，其形成过程不仅触发局部与全身炎症，还构建了连接急性炎症与下游促肿瘤效应的正反馈环路。NETs内嵌的蛋白酶与组蛋白可直接损伤周围组织与内皮屏障，形成利于肿瘤细胞外渗与侵袭的促转移微环境。手术创伤后NETs生成增加可捕获循环肿瘤细胞（CTCs），促进其在远处转移灶的黏附与定植，驱动肿瘤进展与转移。NETs还可通过抑制NK细胞与细胞毒性T淋巴细胞的抗瘤活性介导免疫逃逸。研究发现，转移性肝细胞癌（HCC）患者NETs生成显著增加，其不仅捕获HCC细胞，还通过激活Toll样受体4/9-环氧合酶-2（TLR4/9-COX2）信号通路触发炎症反应，进一步通过分泌IL-8等炎性因子促进中性粒细胞募集与NETs形成，最终增强肿瘤转移级联。阻断TLR4/9-COX2信号可消除NETs诱导的转移潜能。动物模型中，DNase I联合阿司匹林/羟氯喹可有效减少HCC转移。肽基精氨酸脱亚胺酶4敲除（PAD-4 KO）模型显示，NETs可通过MYC转录程序激活脂肪酸氧化通路，诱导肿瘤细胞代谢重编程，促进其在生长与转移过程中的失巢凋亡抵抗。靶向NETs的治疗策略（包括降解NET DNA的DNase治疗、抑制NET形成的PAD4抑制剂、阻断NET相关蛋白如癌胚抗原相关细胞黏附分子1（CEACAM1）等）已在临床前模型中显示出减少转移的疗效；纳米载体靶向递送DNase I至肿瘤部位也显示出破坏NETs、抑制肿瘤进展与远处转移的潜力。NETs还与术后肿瘤复发、转移等并发症相关，提示围术期干预（如使用DNase I或PAD4抑制剂）以降低高危肿瘤手术的转移风险存在治疗窗口。综上，NETs通过促进肿瘤细胞播散、重塑肿瘤微环境及抑制抗瘤免疫，成为连接炎症与肿瘤转移的关键介质，具有重要的临床围术期干预意义。

4 围术期免疫抑制的机制

4.1 髓源性抑制细胞（MDSCs）扩增

围术期手术应激可促进骨髓来源的MDSCs向肿瘤部位释放与聚集，显著参与免疫抑制与肿瘤进展。MDSCs是一类异质性未成熟髓系细胞，在肿瘤、感染及炎症等病理条件下扩增。例如，胃癌细胞来源的外泌体程序性死亡配体1（PD-L1）可通过IL-6/STAT3信号通路刺激MDSC增殖，增强肿瘤进展与免疫逃逸；肺癌来源的外泌体miR-21a可通过靶向MDSC增殖的负调控因子程序性细胞死亡4（PDCD4）促进MDSC扩增。手术应激可放大此类肿瘤来源因子的释放与活性：手术操作及伴随的炎症可促使肿瘤细胞通过细胞外囊泡PD-L1/IL-6/STAT3轴进一步促进MDSCs扩增，后者通过多种分子信号影响免疫细胞功能。活化的单核细胞样MDSCs（M-MDSCs）中精氨酸酶1（Arg1）与诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达升高，导致L-精氨酸缺乏，进而降低CD3ζ链表达及干扰素-γ（IFN-γ）/IL-2分泌，最终抑制T细胞增殖；活化的粒细胞样MDSCs（G-MDSCs）可产生高浓度活性氧（ROS），在细胞直接接触过程中诱导T细胞受体（TCR）硝化，抑制抗原特异性T细胞活化。MDSCs还可通过依赖NKp30的细胞接触方式抑制NK细胞的细胞毒性及IFN-γ产生。转移性黑色素瘤小鼠研究显示，肿瘤相关NLRP3/IL-1信号可诱导MDSCs扩增，导致NK细胞与CD8⁺T细胞活性下降，原发灶Tregs数量增加；联合抑制NOD样受体蛋白3（NLRP3）与抗PD-1治疗可减少MDSCs扩增并增强抗瘤免疫。此外，MDSCs形成的酸性免疫抑制微环境可降低NK细胞单核细胞细胞毒性，并促进T细胞向促炎特征极化，损害免疫效能。临床研究发现，肿瘤手术患者的炎症与应激可加剧MDSCs扩增，这与细胞毒性Th1免疫功能受损、肿瘤治疗效果变差密切相关，并与术后感染风险及肿瘤复发率呈正相关。综上，手术诱导的应激与炎症通过多条信号通路及肿瘤来源因子促进MDSCs扩增与活化，MDSCs通过抑制效应免疫细胞、营造免疫抑制肿瘤微环境参与围术期免疫抑制，与术后感染风险增加及肿瘤复发相关。阐明这些机制对开发旨在限制MDSC介导的免疫抑制、改善肿瘤学结局的围术期管理策略至关重要。

4.2 调节性T细胞（Tregs）功能改变

Tregs是一类高免疫抑制活性的CD4⁺T细胞，表达转录因子Foxp3，在维持免疫耐受、抑制抗瘤免疫应答中发挥关键作用，并可迁移至炎症部位抑制效应淋巴细胞。研究发现，手术创伤与肿瘤组织中CCL18表达升高可促进Tregs募集，形成免疫抑制环境，驱动肿瘤进展。动物实验中，部分胃切除术可导致Th17/Treg失衡，伴随Foxp3与TGF-β1表达升高，以及PD-1与PD-L1表达显著上调；阻断PD-1/PD-L1可缓解手术诱导的Th17/Treg细胞失衡。新兴证据提示，麻醉药物可能差异化调控Treg动态：乳腺癌手术的随机试验显示，丙泊酚全静脉麻醉术后Treg频率低于七氟烷吸入麻醉，提示其可能具有免疫保护作用；吗啡等阿片类药物在临床前模型中可促进Treg扩增，但其临床相关性尚待明确；右美托咪定作为具有交感神经抑制特性的α₂-肾上腺素能激动剂，对Treg群体的影响存在异质性：部分临床前模型提示高剂量下可能诱导Treg扩增，但临床研究显示术中合适剂量可能减轻应激相关的Treg诱导。临床研究进一步表明，根治性乳腺切除术后第7天外周血Treg水平显著升高，其抑制活性增强，可抑制效应T细胞应答，促进肿瘤免疫逃逸；普萘洛尔可消除术后Treg活性升高及对CD4⁺T细胞应答的抑制，提示儿茶酚胺在手术诱导Treg升高中的关键作用。此外，上消化道肿瘤患者术后Tregs升高伴随其表面免疫检查点分子（如CTLA-4、PD-1）的上调，进一步抑制细胞毒性Th1型免疫应答。年龄与疾病状态也影响围术期Treg动态：衰老与Treg数量及功能增加相关，可能导致术后免疫抑制增强及感染、肿瘤复发易感性升高。综上，围术期免疫抑制涉及Treg比例与功能的显著升高，部分由手术应激与麻醉药物介导。Tregs通过检查点分子表达与细胞因子分泌抑制抗瘤免疫应答，促进肿瘤进展与复发风险。阐明围术期Treg动态调控机制，为开发最小化免疫抑制、改善肿瘤手术结局的麻醉与药理策略提供了契机。

5 麻醉药物及其与该轴的潜在关联

围术期麻醉药物可通过神经内分泌信号、炎性介质、免疫监视及肿瘤细胞内在通路调控应激-炎症-免疫轴。本节总结了常用麻醉药的拟议机制与转化证据，同时标注了数据尚不一致或存在不确定性的领域。

5.1 静脉麻醉药

5.1.1 丙泊酚

丙泊酚是肿瘤麻醉中讨论最广泛的静脉麻醉药，主要因其被认为具有相对“免疫友好”的特性，包括减轻围术期免疫抑制、保护抗瘤效应细胞功能及干扰肿瘤侵袭相关通路。临床前模型中，与氯胺酮、硫喷妥钠及氟烷相比，丙泊酚未降低NK细胞活性，也未增加转移种植。机制上，丙泊酚可抑制单核细胞/巨噬细胞的环氧合酶（COX）活性，减少前列腺素E₂（PGE₂）生成，这可能缓解PGE₂-EP4介导的NK细胞IFN-γ输出抑制，支持下游NK/细胞毒性T淋巴细胞（CTL）驱动的抗瘤免疫。与此一致，丙泊酚在小鼠胸腺瘤模型中增强了CTL相关的抗瘤应答并限制肿瘤生长。围术期临床场景中，丙泊酚还与辅助性T细胞功能及Th1/Th2平衡的较小扰动相关，有助于缩短术后免疫抑制窗口。除免疫调控外，丙泊酚还可影响肿瘤细胞内在通路：其可抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）活性，减弱缺氧与炎症驱动的HIF-1α激活，进而影响代谢与血管生成信号；体外研究还显示丙泊酚可减少癌细胞侵袭，证据提示其可能调控RhoA信号。临床数据更一致地显示丙泊酚对围术期生物标志物的影响，而非长期复发差异：乳腺癌小规模研究提示，丙泊酚方案可能与血清增强NK细胞抗瘤活性及免疫细胞浸润改变相关；“丙泊酚-酮咯酸”与“七氟烷-芬太尼”的随机对照比较发现，丙泊酚组术后NK细胞 cytotoxicity更优；另一项随机试验显示，丙泊酚/瑞芬太尼全静脉麻醉可减少术后血管内皮生长因子-C（VEGF-C）释放，但对TGF-β及2年复发率无显著影响。值得注意的是，一项大型多中心随机试验未发现椎旁阻滞联合丙泊酚相比七氟烷联合阿片类药物可降低乳腺癌复发率。综上，现有证据提示丙泊酚可能对围术期免疫与肿瘤相关生物标志物产生相对有利的影响，尤其在NK细胞保护、炎症调控及特定侵袭或缺氧相关通路方面。然而，丙泊酚独立改善长期肿瘤学结局的直接证据仍不充分，任何此类效应可能较微弱且具有情境依赖性。

5.1.2 环泊酚

环泊酚（HSK3486）是我国自主研发的短效静脉麻醉药，其与“肿瘤免疫-肿瘤进展”轴的关联仅见早期证据。现有研究主要涉及肿瘤细胞内在生物学及广义免疫效应：在肝细胞癌中，环泊酚与Raf-MEK-ERK通路磷酸化降低相关，伴随增殖、侵袭、迁移能力下降及凋亡增加；在结直肠癌中，环泊酚被报道可通过增加氧化应激并激活ATP酶抑制因子1（IF1）限制肿瘤生长，还可通过激活APC、抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路抑制糖酵解与上清皮-间质转化（EMT），降低侵袭与迁移能力。与免疫调控更直接相关的信号主要来自非肿瘤场景：在肝脏缺血-再灌注损伤模型及脂多糖（LPS）驱动的巨噬细胞极化实验中，环泊酚暴露与IL-1β、IL-6、TNF-α水平降低、CD86阳性细胞减少及M1相关标志物（如NOS2、CSF2）表达下调相关，提示其可减弱促炎巨噬细胞程序，这可能与围术期免疫扰动相关。但其围术期肿瘤学相关性目前仍属推测，肿瘤手术人群的直接证据非常有限，尤其针对NK细胞、细胞毒性T淋巴细胞、Tregs、MDSCs等关键抗瘤免疫指标及长期肿瘤学终点。因此，环泊酚在当前背景下应被视为前景广阔但仍处于探索阶段的麻醉药物，而非已确立围术期肿瘤学获益的药物。

5.1.3 依托咪酯

依托咪酯常用于麻醉诱导，其优势在于血流动力学相对稳定。在围术期免疫-肿瘤进展框架下，现有证据主要涉及两个方向：肿瘤细胞水平的免疫逃逸通路调控及术后免疫指标的围术期变化。在肝细胞癌（HCC）中，依托咪酯被报道可抑制JAK2/STAT3信号，降低肿瘤细胞PD-L1转录，伴随CD8⁺T细胞浸润增加及效应功能增强，符合抗瘤免疫增强的特征；在非小细胞肺癌细胞中，依托咪酯与增殖减少、凋亡增加相关，涉及WWP2及PI3K/AKT通路调控。与之相反，结直肠癌模型报道了迁移增强及EMT样改变，同样涉及PI3K/AKT相关信号，提示不同肿瘤背景下可能产生相反的生物学效应。这些分歧性观察结果不支持将依托咪酯简单归类为“抗瘤”或“促瘤”药物，其净生物学效应可能取决于肿瘤谱系、暴露剂量与时程、合并用药及整体围术期应激背景。从围术期免疫学角度，肺腺癌手术的随机对照比较发现，与丙泊酚全静脉麻醉（TIVA）相比，依托咪酯TIVA在术后24小时引起的CD4⁺/CD8⁺T细胞平衡偏移更小，CD4⁺细胞下降幅度更低，提示其可能具有更温和的免疫扰动特征。总体而言，依托咪酯对围术期免疫-肿瘤轴的调控效应仍需更多针对性研究，尤其需要结合肿瘤类型进行分层分析，以明确其临床应用价值。