《Journal of Cardiovascular Translational Research》：Timing and Duration of Prediabetic Metabolic Dysfunction Differentially Impact Cerebral Perfusion, Vascular Structure, and Behavior
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肥胖是代谢功能障碍和认知衰退的一个主要危险因素，然而发病年龄和性别对神经血管结局的影响仍不明确。研究人员检查了饮食诱导的肥胖（HFD）的起始年龄和持续时间如何影响雄性和雌性小鼠的代谢、认知和脑血管灌注。高脂肪饮食增加了体重并损害了葡萄糖调节，特别是在雌性中。肥
肥胖是代谢功能障碍和认知衰退的一个主要危险因素，然而发病年龄和性别对神经血管结局的影响仍不明确。研究人员检查了饮食诱导的肥胖（HFD）的起始年龄和持续时间如何影响雄性和雌性小鼠的代谢、认知和脑血管灌注。高脂肪饮食增加了体重并损害了葡萄糖调节，特别是在雌性中。肥胖选择性地损害了识别记忆，同时保留了空间工作记忆。脑血管效应具有区域和年龄特异性。尽管整体皮质血流量得以保留，但生命早期和中期肥胖仍产生了局部的灌注变化。相比之下，生命早期肥胖与皮质灌注减少和海马血管复杂性降低有关，包括分支点减少和血管直径变小。这些改变与识别记忆缺陷相平行，提示了一种将早期代谢应激与认知损伤联系起来的血管机制。总之，研究人员的发现确定生命早期肥胖是长期神经血管和认知功能障碍的一个关键脆弱窗口。肥胖是代谢功能障碍和认知衰退的一个主要危险因素，然而发病年龄和性别对神经血管结局的影响仍不明确。研究人员检查了饮食诱导的肥胖（HFD）的起始年龄和持续时间如何影响雄性和雌性小鼠的代谢、认知和脑血管灌注。高脂肪饮食增加了体重并损害了葡萄糖调节，特别是在雌性中。肥胖选择性地损害了识别记忆，同时保留了空间工作记忆。脑血管效应具有区域和年龄特异性。尽管整体皮质血流量得以保留，但生命早期和中期肥胖仍产生了局部的灌注变化。相比之下，生命早期肥胖与皮质灌注减少和海马血管复杂性降低有关，包括分支点减少和血管直径变小。这些改变与识别记忆缺陷相平行，提示了一种将早期代谢应激与认知损伤联系起来的血管机制。总之，研究人员的发现确定生命早期肥胖是长期神经血管和认知功能障碍的一个关键脆弱窗口。
肥胖是全球日益增长的健康隐患，也是包括2型糖尿病和心血管疾病在内的代谢疾病的既定危险因素。越来越多的证据表明，肥胖也是晚年认知衰退和痴呆的可改变危险因素。流行病学研究将生命早期和中年期肥胖与阿尔茨海默病及相关痴呆的风险增加联系起来，但潜在的生物学机制仍不明确。发病年龄、饮食质量和性别独立影响痴呆风险，但这些因素如何相互作用以塑造大脑和脑血管健康仍不清楚。肥胖相关的认知障碍通常归因于代谢失调，其可对神经元功能和脑能量代谢产生不利影响。此外，肥胖还与脑血管功能障碍有关，包括脑血流量改变、内皮功能障碍和血脑屏障破坏。由于血管改变是痴呆亚型中观察到的最早病理变化之一，脑血管脆弱性可能是全身代谢功能障碍与认知衰退之间的关键联系。性别是代谢和神经退行性疾病研究中重要但尚未充分探索的生物学变量。雄性和雌性在脂肪组织分布、代谢调节和胰岛素抵抗易感性方面存在差异，但许多临床前研究主要关注雄性。此外，肥胖发病年龄可能进一步塑造长期神经系统结局。生命早期肥胖与持续的认知障碍和痴呆风险增加有关，但目前尚不清楚早期暴露是否会产生更严重和持续的脑血管缺损。为了解决这些未解问题，研究人员系统地检查了跨越生命早期、成年期和中年期的饮食诱导肥胖，重点关注性别差异和时间动态。研究结合了代谢、行为和血流量评估，以确定肥胖的时间点和持续时间如何影响大脑功能和脑血管完整性，此研究发表在《Journal of Cardiovascular Translational Research》上。
研究人员使用了来自Jackson Laboratory的雄性和雌性C57Bl/6J小鼠，在4周龄或16周龄开始给予标准饮食或高脂肪饮食（HFD），为期24周。关键技术方法包括：通过尾静脉穿刺使用手持式血糖仪进行空腹血糖测量和葡萄糖耐量测试（GTT）；使用Noldus EthoVision XT 17系统进行新异质地纹理识别（NTR）、新异物体位置（NOL）和Y迷宫行为学评估以评价认知功能；利用激光散斑对比成像评估整体和特定脑区的皮质灌注；通过心脏灌流和凝集素免疫组织化学染色技术，结合共聚焦显微镜进行血管成像和三维重建，以量化海马血管的分支点、节段直径和血管体积分数。
饮食诱导的肥胖产生性别依赖的葡萄糖代谢改变
通过GTT研究得出结论，在12周时，HFD显著增加了两性的体重，并导致循环葡萄糖水平升高，出现葡萄糖不耐受。然而在24周时，葡萄糖不耐受有所减轻，仅在30分钟时点观察到显著差异。进一步分析表明，在24周后，持续的葡萄糖清除受损仅出现在雌性中，显示出明显的性别依赖性代谢脆弱性。
饮食驱动的NOL和NTR任务特异性行为缺陷
通过NTR和NOL任务评估发现，肥胖选择性地损害了识别记忆。在NTR任务中，HFD雌性在12周后表现出新异质地探索时间减少。在NOL任务中，饮食仅在24周暴露后显著影响雌性表现，导致它们在新异位置花费的时间减少。而关联两项任务的综合Z分数表明，雌性在肥胖诱导后表现出显著的认知受损。
无性别或饮食特异性效应的Y迷宫表现时间变异性
通过Y迷宫测试评估空间工作记忆和执行功能发现，饮食并未显著影响在新异臂停留的时间或进入次数。但在性别汇总数据中，饮食持续时间显著影响了这两项指标。此外，饮食持续时间显著影响了在中心停留的时间，动物在中心停留的时间随时间推移而减少，表明这更多与年龄或经验相关，而非单纯的饮食工作记忆损伤。
尽管存在区域特异性和性别依赖性差异，整体皮质灌注得以保留
利用激光散斑对比成像研究发现，在12周或24周饮食后，整体皮质灌注未出现显著差异。然而，区域分析显示，饮食12周后，肥胖雄性在枕叶皮质的灌注量低于肥胖雌性和对照组。在长达24周的饮食后，早期肥胖的雌性在顶叶和颞叶皮质表现出显著的灌注下降。
长期饮食暴露后海马血管结构得以保留
通过三维重建技术评估中年期肥胖对海马血管结构的影响，发现在24周饮食后，平均血管节段直径或血管体积分数无显著差异。虽然性别显著影响了分支点数量，但并未观察到依赖于饮食的效应，表明中年期海马血管结构得到保留。
生命早期肥胖差异性降低雌性小鼠皮质灌注
为评估青春期开始长期饮食的影响，研究人员在4周龄开始给予24周HFD。研究发现整体皮质灌注无显著变化，但区域分析揭示，早期肥胖的雌性在顶叶皮质表现出显著的灌注下降，在颞叶皮质也呈现下降趋势。
生命早期肥胖选择性损伤海马血管结构
通过对比早期和中年期肥胖模型，研究得出结论，生命早期启动的饮食诱导肥胖显著减少了海马血管的分支点，并导致血管体积分数呈下降趋势。与中年期肥胖相比，生命早期肥胖导致平均血管节段直径和血管体积分数显著下降。性别分层分析进一步表明，早期肥胖雌性的血管分支点减少，与该组在顶叶和颞叶观察到的灌注下降相一致。
在讨论部分，研究人员指出，发育中的大脑具有较高的代谢需求，对早期代谢应激表现出更高的发育脆弱性。脑血管评估揭示了肥胖的区域特异性而非整体效应，早期肥胖降低了海马血管复杂性，可能导致记忆相关回路内的灌注和神经血管支持受损，从而确立了生命早期肥胖是长期神经血管和认知功能障碍的关键窗口。结论部分总结道，本研究提供了证据表明饮食诱导的肥胖对代谢、认知和脑血管产生年龄和性别依赖性的影响。生命早期肥胖成为尤为关键的危险因素，产生持续的血管改变和识别记忆损伤，而中年期肥胖的影响更具有选择性和短暂性。早期饮食暴露导致的明显缺陷表明，在形成性生长期间经历的代谢应激可能会限制后期的血管可塑性，突出了早期干预的重要性。
