利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽治疗超重和肥胖的疗效与安全性分析：一项系统评价与网络荟萃分析

《Journal of Endocrinological Investigation》：Analysis of the efficacy and safety of liraglutide, semaglutide, and tirzepatide for the treatment of overweight and obesity: a systematic review and network meta-analysis

　　

**摘要**

**背景/目标** 全球超重和肥胖率的快速上升凸显了对长期药物治疗比较证据的需求。近期司美格鲁肽7.2 mg维持剂量的问世尤其值得关注。研究人员评估了胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）及GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）受体激动剂——利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽——的疗效与安全性，重点关注司美格鲁肽7.2 mg的增量价值。

**对象/方法** 研究人员对成人（≥18岁）、体重指数（body mass index, BMI）≥25 kg/m2、持续时间≥52周的3期随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）进行了系统评价和频率学派网络荟萃分析（network meta-analysis, NMA），比较上述药物在已批准的体重管理剂量下与安慰剂或彼此间的疗效（PROSPERO: CRD420251014401）。使用netmeta包中的随机效应模型估计相对效应，排序采用P-score。

**结果** 分析共纳入24项RCT，其中23项符合NMA纳入标准。与安慰剂相比，所有活性治疗均降低了体重、腰围和BMI。基于P-score，替尔泊肽15 mg在各项分析中体重和腰围降幅排名最高。基于P-score，司美格鲁肽7.2 mg在所有疗效终点上均排在司美格鲁肽2.4 mg之上；但仅在糖尿病亚组中观察到体重百分比变化存在显著优势。利拉鲁肽3.0 mg的体重减轻幅度最小。严重不良事件（serious adverse events, SAEs）在各治疗组间无显著差异；然而，替尔泊肽与注射部位反应风险升高相关，利拉鲁肽与任意不良事件（adverse events, AEs）及因AEs停药的风险升高相关。疗效结局存在显著异质性，但网络整体不一致性的证据有限；安全性网络显示低至中度异质性。

**结论** 与安慰剂相比，GLP-1和GLP-1/GIP受体激动剂在≥1年内可产生具有临床意义的体重减轻。司美格鲁肽7.2 mg持续排名高于2.4 mg，但平均增量获益（约2–3个百分点）似乎有限，应在剂量间统计学差异有限的背景下进行解读，并与耐受性和患者偏好相权衡。需要进一步的头对头试验和真实世界研究以优化剂量选择和长期安全性。

**利拉鲁肽、司美格鲁肽与替尔泊肽治疗超重和肥胖的疗效与安全性：系统评价与网络荟萃分析**

**一、研究背景与目的**

超重和肥胖已被公认为21世纪的全球性流行病，构成当代最重大的公共卫生挑战之一。据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）统计，2022年全球约有25亿成年人处于超重状态（体重指数[body mass index, BMI] ≥ 25 kg/m2），全球八分之一的人口受到肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2）影响。预测显示，到2030年，全球肥胖成年人将超过10亿。肥胖是一种慢性、复发性、具有强生物学基础的复杂疾病，单纯依靠健康生活方式往往难以实现和维持长期治疗效果，因此药物治疗应被视为综合体重管理策略的关键组成部分。

目前应用最广泛的超重和肥胖药物治疗药物为肠促胰岛素类似物，包括人胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂（receptor agonists, RAs），如利拉鲁肽、司美格鲁肽，以及GLP-1与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）双受体激动剂替尔泊肽。这些药物通过激活食欲调节通路，促进持续性能量负平衡，发挥多向性效应。司美格鲁肽2.4 mg每周一次皮下注射目前被认为是有效且安全的超重和肥胖药物治疗方案，但并非所有患者均能在此剂量下获得有意义的治疗获益。2026年2月17日，欧洲委员会批准了司美格鲁肽7.2 mg新维持剂量，这一三倍剂量可能为这些患者提供有价值的替代选择。

尽管随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）和荟萃分析已证实GLP-1和GLP-1/GIP RAs的疗效和可接受的安全性，但许多个体因担心不良事件（adverse events, AEs）和潜在长期副作用而不愿接受药物治疗。因此，开展一项全面的网络荟萃分析（network meta-analysis, NMA）十分必要。本研究旨在系统评价并网络荟萃分析利拉鲁肽、注射用司美格鲁肽和替尔泊肽在超重和肥胖患者中的疗效与安全性，特别关注司美格鲁肽7.2 mg新剂量的增量价值。

**二、主要技术方法**

该研究遵循PRISMA扩展声明、Cochrane系统评价手册及国际药物经济学与结果研究学会（International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, ISPOR）NMA指南开展。研究方案已在PROSPERO注册（CRD420251014401）。研究人员系统检索了MEDLINE（via PubMed）、EMBASE和Cochrane Library三大数据库，检索时间截至2025年12月，纳入英文发表的3期RCT。纳入标准为：成人（≥18岁）、超重或肥胖（BMI ≥ 25 kg/m2）、疗程≥52周，评估欧洲药品管理局和/或美国食品药品监督管理局批准用于超重和肥胖治疗的GLP-1或GLP-1/GIP RAs（利拉鲁肽、注射用司美格鲁肽、替尔泊肽）。分析限定于推荐维持剂量：利拉鲁肽3.0 mg、替尔泊肽5/10/15 mg、司美格鲁肽2.4 mg和7.2 mg。两名研究者独立完成文献筛选和数据提取，采用Cochrane偏倚风险2.0工具评价纳入研究质量。NMA采用R软件“netmeta”包基于图论方法的频率学派模型，通过P-score进行治疗排序。

**三、研究结果**

**检索结果与纳入研究**：共检索到3345篇文献，排除重复和不符合标准文献后，最终纳入24项RCT进行系统评价，其中23项符合NMA纳入标准。纳入研究包括：利拉鲁肽4项RCT（SCALE系列）、司美格鲁肽13项RCT（STEP系列、SELECT、STEP UP、REDEFINE 1等）、替尔泊肽5项RCT（SURMOUNT系列、SUMMIT），以及2项头对头RCT（STEP 8和SURMOUNT-5）。SURMOUNT-5因剂量报告不明确且缺乏共同对照而排除于NMA之外。多数研究为双盲设计，大部分研究被评估为“低偏倚风险”。

**体重变化**：共23项RCT纳入体重百分比变化NMA。所有评价药物均较安慰剂显著降低体重百分比。基于P-score，替尔泊肽15 mg在主要分析及所有亚组分析中均排名第一，在主要分析中除与司美格鲁肽7.2 mg无显著差异外，显著优于所有其他干预措施；在糖尿病亚组中，该差异亦达统计学显著。司美格鲁肽7.2 mg在主要分析中排名第二，与2.4 mg剂量总体无统计学显著差异，但P-score显示高剂量可能带来更大的体重百分比降幅。在糖尿病患者亚组中，7.2 mg与2.4 mg之间的差异达到统计学显著，倾向更高剂量。利拉鲁肽3.0 mg在所有分析中体重降幅最小。

**腰围变化**：共21项RCT纳入腰围变化NMA。所有活性干预均较安慰剂显著降低腰围。替尔泊肽15 mg在所有分析中均为排名第一的可能性最高。司美格鲁肽7.2 mg在主要分析和糖尿病亚组中排名第三，在无糖尿病和混合人群中排名第二；虽然7.2 mg与2.4 mg间无统计学显著差异，但所有分析均显示更高剂量在腰围降幅上更具优势。

**BMI变化**：共11项RCT纳入BMI变化NMA。GLP-1和GLP-1/GIP RAs在降低BMI方面显著优于安慰剂。在主要分析中，司美格鲁肽7.2 mg基于P-score排名第一，但与第二至第四名治疗的差异无统计学显著性。在无糖尿病和混合人群亚组中，司美格鲁肽7.2 mg同样排名第一；但在糖尿病亚组中，其排名低于替尔泊肽15 mg。

**安全性结局**：共18项RCT纳入任意AEs分析，23项纳入SAEs和导致停药AEs分析，12项纳入注射部位反应分析。所有分析药物较安慰剂均显著增加任意AEs风险。替尔泊肽15 mg在活性治疗中任意AEs风险最低。利拉鲁肽3.0 mg较替尔泊肽15 mg和安慰剂显著增加任意AEs风险，且较替尔泊肽5 mg、司美格鲁肽2.4 mg和安慰剂显著增加因AEs停药风险。SAEs发生率在各治疗间无显著差异。注射部位反应方面，替尔泊肽所有三种剂量均较司美格鲁肽两种剂量、利拉鲁肽和安慰剂显著增加。司美格鲁肽7.2 mg与2.4 mg在所有安全性结局上均无显著差异。

**网络评估**：疗效结局存在显著异质性（体重变化I2=92%，腰围变化I2=86%，BMI变化I2=92.4%），但网络整体不一致性证据有限。安全性网络呈低至中度异质性（任意AEs I2=31.6%，导致停药AEs I2=0.9%，注射部位反应I2=0%，SAEs I2=54.8%）。

**四、讨论与结论**

**讨论**：本研究结果与头对头SURMOUNT-5试验一致，证实替尔泊肽15 mg在无糖尿病亚组中较司美格鲁肽2.4 mg显著降低体重百分比和腰围。司美格鲁肽7.2 mg与2.4 mg相比，体重降幅差异约2–3个百分点，这一有限的数值优势不太可能为大多数患者带来具有临床意义的改善，且明显小于替尔泊肽10–15 mg的治疗效果；然而在糖尿病亚组中，7.2 mg剂量的优势可能具有特殊相关性。替尔泊肽较低的AEs风险可能与其GIP受体双重激动活性有关。

**研究结论**：NMA表明，GLP-1和GLP-1/GIP RAs治疗可显著降低超重或肥胖及伴随合并症患者的体重。司美格鲁肽7.2 mg可能代表一种有价值的治疗选择，可作为对2.4 mg剂量反应不足患者的有效替代方案。安全性分析未显示更高剂量司美格鲁肽较其他评价药物显著增加AEs风险。然而，仍需进一步研究——特别是评估司美格鲁肽该剂量长期使用的研究——以优化剂量选择和长期安全性。