血清钙浓度与妊娠早期偏头痛患者神经心理症状的关联研究

《Frontiers in Neurology》：Association between serum calcium concentrations and neuropsychological symptoms of migraine patients in early pregnancy

　　

摘要

背景：偏头痛患者和妊娠早期女性均易出现神经心理问题。然而，偏头痛对妊娠早期母体心理健康的确切影响尚不完全清楚。钙对于情绪调节和心理健康至关重要，而孕妇尤其容易发生钙缺乏。目前仍不确定妊娠早期血清钙水平是否与偏头痛及其神经心理症状的发生或严重程度相关。

方法：采用横断面研究，比较伴有和不伴有偏头痛的妊娠早期孕妇的神经心理症状以及血清钙离子、甲状旁腺激素和25-羟基维生素D浓度的差异。此外，在偏头痛队列中进行相关性分析，以评估血清钙离子、甲状旁腺激素、25-羟基维生素D浓度与神经心理特征之间的关系。

结果：妊娠早期伴有偏头痛的孕妇在患者健康问卷-15（PHQ-15）评估中表现出显著更高的躯体化症状。偏头痛的发生与情绪紊乱加重（尤其是焦虑和抑郁）以及睡眠质量较差相关。此外，这些女性的血清钙水平较低。较低的钙水平与PHQ-15中疼痛、疲劳和睡眠障碍项目的更严重程度相关。血清钙浓度与汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）总分呈负相关，其中与PSQI的主观睡眠质量、睡眠效率和日间功能障碍亚域的相关性尤为显著。

结论：妊娠早期患有偏头痛的女性常面临额外的神经心理困难。血清钙水平与多种神经心理症状之间存在负相关。这些发现仅为相关性，需通过前瞻性或干预性研究加以证实。

**论文解读：妊娠早期偏头痛患者的血清钙水平与神经心理症状的关联**

**一、研究背景与问题**

偏头痛是临床神经病学中极为常见的原发性头痛疾病，被公认为全球神经功能障碍的第二大原因。偏头痛患者常伴有焦虑、抑郁和睡眠障碍等共病，这些症状可显著损害生活质量。妊娠早期是一个易感阶段，心理症状（尤其是抑郁、焦虑和睡眠障碍）易于出现、复发或加重。心理健康问题不仅损害孕妇的身体健康，还可能对胎儿发育产生不利影响。已有研究提示偏头痛与围产期焦虑或抑郁存在相关性，但偏头痛对妊娠早期母体心理健康的确切影响仍未充分阐明。

钙是多种生理过程（包括神经传递、细胞信号转导和激素调节）所必需的重要营养素，这些过程均与心理健康相关。低钙血症与一系列神经心理症状（如疼痛、抑郁、焦虑、睡眠障碍、注意力受损、记忆缺陷和疲劳）有关。此外，多项研究表明血清钙水平降低可能与偏头痛的病因学相关。孕妇在钙代谢方面表现出显著变化，为满足母体和发育中胎儿的生理需求，母体骨吸收增加，使得孕妇更容易发生低钙血症。临床实践中，孕妇的钙补充通常在妊娠14周后开始。然而，妊娠早期血清钙水平是否与偏头痛及其相关心理症状的发生或严重程度相关，目前仍不确定。

**二、研究目的与设计**

本研究旨在探讨妊娠早期伴有偏头痛的孕妇血清钙水平与心理症状之间的潜在相关性。研究人员具体比较了伴有和不伴有偏头痛的孕妇血清钙浓度，并在偏头痛队列中研究了钙水平与神经心理症状严重程度之间的相关性。研究结果可能有助于改善偏头痛孕妇神经心理症状的早期评估和干预，从而促进更好的妊娠结局，减少产后并发症，并提高围产期的生活质量。

**三、主要技术方法**

本研究为横断面研究，招募了2021年3月至2022年10月期间在我院产科门诊就诊的妊娠早期女性。根据有无偏头痛将参与者分为偏头痛组（妊娠早期伴有偏头痛的女性）和对照组（年龄匹配的妊娠早期无偏头痛女性）。研究方案经海军军医大学第一附属医院伦理委员会批准（CHEC2023-092）。纳入标准包括年龄20-42岁、妊娠早期（<14周）、根据国际头痛疾病分类第三版诊断标准确诊偏头痛。排除标准包括影响血清钙水平的疾病、严重基础疾病、继发性头痛疾病等。通过问卷调查收集人口统计学和基线临床数据，使用视觉模拟量表（VAS）评估偏头痛强度，使用偏头痛残疾评估问卷（MIDAS）和头痛影响测试-6（HIT-6）评估偏头痛相关残疾，使用患者健康问卷-15（PHQ-15）评估躯体症状，使用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）分别评估焦虑和抑郁水平，使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估睡眠质量。采用酶联免疫吸附测定法检测血清钙离子（Ca²⁺）、甲状旁腺激素（PTH）和25-羟基维生素D [25(OH)D]浓度。统计分析采用SPSS 26.0软件，使用t检验或秩和检验进行组间比较，使用多元线性回归分析评估血清Ca²⁺、PTH和25(OH)D水平与神经心理症状之间的关系。

**四、研究结果**

**1. 两组间临床特征比较**

共纳入161名参与者，其中偏头痛组57名（平均年龄29±4.50岁，平均孕周11.21±2.12周），对照组104名（平均年龄29±3.50岁，平均孕周11.65±2.84周）。两组在年龄、孕周、体质指数（BMI）、教育年限、日照时长和体力活动时长方面无统计学显著差异。

**2. 两组间神经心理症状比较**

偏头痛组的患者健康问卷-15（PHQ-15）躯体化量表总分显著高于对照组，尤其在疼痛、假性神经症状和胃肠道不适亚域得分显著升高，而心血管、呼吸、性和疲劳亚域无显著差异。在情绪状态方面，偏头痛组的汉密尔顿焦虑量表（HAMA）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）得分显著高于对照组。在睡眠质量方面，偏头痛组的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）总分显著升高，具体表现为睡眠潜伏期亚成分（中位数[IQR]：1 [0, 2] vs. 1 [0, 1]，p=0.010）和睡眠障碍亚成分（均值±SE：1.44±0.10 vs. 1.04±0.05，p=0.001）得分显著高于对照组。其他PSQI成分（如主观睡眠质量、睡眠时长、睡眠效率、催眠药物使用和日间功能障碍）无显著组间差异。

**3. 两组间血清Ca²⁺、PTH和25(OH)D水平比较**

偏头痛组的血清Ca²⁺水平（2.18±0.04 mmol/L）显著低于对照组（2.26±0.01 mmol/L）。然而，两组间血清25(OH)D和PTH浓度无统计学显著差异。

**4. 偏头痛组内血清Ca²⁺水平与偏头痛临床特征的相关性**

相关性分析显示，血清Ca²⁺水平与偏头痛病程（r=?0.526，p=0.038）和HIT-6评分（r=?0.621，p=0.043）呈中度负相关。未发现PTH或25(OH)D水平与偏头痛任何临床特征之间存在显著相关性。

**5. 偏头痛组内血清Ca²⁺水平与神经心理特征的相关性**

多元线性回归分析显示，血清Ca²⁺水平与偏头痛组妊娠早期多种神经心理指标呈负相关。较低的Ca²⁺水平与PHQ-15躯体化量表中疼痛、疲劳和睡眠障碍症状的严重程度相关。此外，血清Ca²⁺浓度与HAMD和PSQI总分呈负相关，其中与PSQI中主观睡眠质量、睡眠效率和日间功能障碍亚域的相关性尤为显著。

**五、讨论与结论**

偏头痛是妊娠期最常见的急性头痛类型。既往研究表明偏头痛症状可能随妊娠进展而改善，但这种缓解在妊娠早期常不明显，偏头痛发作可能持续甚至加重。妊娠早期激素变化、对身体变化适应困难以及对母胎健康的担忧加剧，增加了女性出现焦虑、抑郁和睡眠障碍等心理困扰的易感性。偏头痛与这些神经心理紊乱之间存在双向关系，可形成自我强化的循环，增加不良母胎结局的风险。

本研究证实，妊娠早期偏头痛女性的血清Ca²⁺水平显著低于无偏头痛女性。相关性分析表明，血清钙离子水平与偏头痛病程及残疾程度呈负相关，且与躯体化症状（包括胃肠道不适、疲劳和睡眠障碍）以及HAMD和PSQI总分呈负相关。此前有研究估算PHQ-15的最小临床重要差异（MCID）为3分，本研究中两组PHQ-15总分平均差异为2.69分，接近但未明确超过临床有意义变化的阈值。HAMD组间差异为3.26分，PSQI组间差异为1.46分，这些差异的临床意义需谨慎解读。

目前常规产前保健建议在妊娠14周后开始补钙，但本研究结果表明偏头痛女性在妊娠早期血清钙水平已较无偏头痛者降低。血清Ca²⁺水平与偏头痛病程、残疾程度及神经心理症状严重程度之间的负相关，提示对这一人群可能应更早开始补钙。但这仅为假设，需通过干预性研究验证。

血清钙离子浓度降低可能通过多种潜在机制影响偏头痛女性的神经心理变化：(1) Ca²⁺是神经元兴奋性的关键调节因子，钙缺乏可能损害神经元膜稳定性，降低皮质扩散性抑制阈值，从而加重偏头痛发作；(2) 钙对于维持血管平滑肌和内皮细胞功能至关重要，缺乏可能导致脑血管痉挛或异常扩张，诱发偏头痛发作；(3) 钙水平降低可能阻碍突触前Ca²⁺内流，从而阻断与偏头痛、焦虑、抑郁和睡眠障碍病理生理相关的关键神经递质（如谷氨酸、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素）的释放；(4) 钙缺乏可能刺激胶质细胞，增加促炎细胞因子分泌，加剧神经炎症，促进中枢敏化，加剧疼痛与情绪失调之间的相互作用。

本研究存在以下局限性：偏头痛病史主要依靠自我报告，可能存在回忆偏倚；未进行基于偏头痛特征的亚组分析；横断面设计无法确定因果关系；未收集饮食钙摄入、药物使用和既往精神病史等混杂因素；样本量相对较小，结果普适性受限。

**结论**：本横断面研究中，偏头痛与妊娠早期女性的神经心理参数显著差异相关。最显著的表现是躯体化症状（尤其是疼痛、假性神经问题和胃肠道不适）发生率升高。偏头痛与妊娠早期焦虑和抑郁评分升高相关，其中抑郁症状的升高更为显著。睡眠质量受到负面影响，尤其是在睡眠潜伏期和睡眠障碍方面。妊娠早期偏头痛女性的外周血清Ca²⁺水平降低，且与偏头痛病程、残疾程度及多种神经心理症状的严重程度呈负相关。这些关联仅为相关性，不提示因果关系。需要前瞻性纵向研究和随机对照试验来探讨妊娠早期钙水平对神经心理症状的动态变化和潜在因果效应。该论文发表于《Frontiers in Neurology》。