《Immunological Reviews》：Age-Associated B Cells: Origins, Regulation, and Tissue-Specific Pathogenic Contributions in Autoimmune, Metabolic, and Neurological Diseases
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年龄相关B细胞（ABCs）是一类独特的B细胞群体，其特征在于T-bet和CD11c的共表达。最初在老年雌性小鼠和自身免疫倾向品系中被描述，现在ABCs被认为与多种人类自身免疫疾病相关，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和多发性硬化症，在这些疾病中其频率与疾病活动
年龄相关B细胞（ABCs）是一类独特的B细胞群体，其特征在于T-bet和CD11c的共表达。最初在老年雌性小鼠和自身免疫倾向品系中被描述，现在ABCs被认为与多种人类自身免疫疾病相关，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和多发性硬化症，在这些疾病中其频率与疾病活动性相关。其分化需要Toll样受体（TLR）信号、IFN-γ、IL-21、BCR参与，ZEB2成为ABC身份的非冗余转录主调节因子。在此，研究人员综述了ABC分化的要求、其定义性的表型和功能特征，以及在不同炎症环境中的组织特异性分布和致病贡献。一个核心主题是ABCs是组织归巢细胞，其贡献超越血液和淋巴器官。在肾脏、发炎的滑膜、唾液腺和脂肪组织中，ABCs通过局部分化的自身抗体分泌细胞、基质激活、抗原呈递和细胞因子产生来驱动病理。研究人员进一步讨论了ABCs在神经系统疾病中的作用，包括在多发性硬化症（MS）中脑脊液中的富集，以及在阿尔茨海默病中对神经炎症的贡献，并强调EBV–ABC轴作为连接病毒感染与自身免疫的机制。总之，ABCs是多功能、组织适应性致病效应器，其对人类疾病的贡献超越经典自身免疫，延伸至代谢功能障碍和神经退行性疾病。
**1 引言**
B细胞在自身免疫疾病的发病机制中发挥核心且多样的作用。除了产生自身抗体外，B细胞还通过抗原呈递、细胞因子分泌和T细胞反应的调节参与自身免疫反应。高维表型分析和单细胞谱分析揭示了B细胞区室内的显著异质性，以及疾病相关B细胞亚群的重要性。其中，年龄相关B细胞（ABCs）已成为一个独特的群体，具有独特的转录、表型和功能特征，使其位于衰老、慢性炎症、感染和自身免疫的交叉点。ABCs最初在老年雌性小鼠中被鉴定，但也被认为在多种人类自身免疫疾病中过早扩张，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征、多发性硬化症（MS）和重症肌无力（MG）等。这些细胞最初的特征是转录因子T-bet和表面标记物如CD11c和CD11b的高表达。功能上，ABCs对先天免疫刺激高度反应，并准备好快速分化为抗体分泌细胞、产生促炎细胞因子和抗原呈递。积累的文献表明，ABCs通常通过由慢性自身抗原暴露、细胞内Toll样受体（TLR）信号（特别是TLR7）和促炎细胞因子如IFN-γ和IL-21驱动的滤泡外分化途径分化。在多种自身免疫疾病中，ABCs与疾病活动性平行扩增，富集于自身反应性克隆，并增强抗原呈递能力。重要的是，最近的研究强调了ABC群体内的异质性，表明存在多种转录和功能状态，这可能指示疾病和/或环境特异性特征。
**2 ABCs的发现历史**
ABCs（鉴定为CD11c+ B细胞）首次在2011年发表的两项互补研究中被描述。这两项研究都定义了一个先前未被识别的成熟B细胞群体，该群体在雌性小鼠和自身免疫小鼠模型中随年龄积累。两项研究从不同的生物学角度描述了同一群体，但共同确立了ABCs作为先前未描述、独特且生理相关的B细胞亚群。Rubtsov等人[1]在雌性偏向的自身免疫背景下鉴定出ABCs，描述了在老年雌性小鼠和狼疮样自身免疫倾向品系中积累的CD11c+CD11b+CD21? B细胞群体。该研究还提供了人类ABCs在老年健康女性和自身免疫疾病患者中的早期证据。数据表明，在TLR7刺激下，ABCs比滤泡B细胞产生更高的自身抗体滴度，并依赖TLR7信号进行发育，鉴于Tlr7的X连锁性质，这提供了与性别偏见的机制联系。Hao等人[2]通过跨衰老的无偏脾脏B细胞谱分析，鉴定了一个表型相关的亚群（CD21/35?CD23?）。在该研究中，ABCs被证明随年龄积累，特别是在女性中，并通过弱响应BCR/CD40刺激但对TLR7/9信号强增殖来定义功能特征。它们还表现出对BAFF的依赖性降低，进一步将其与常规滤泡和边缘区B细胞区分开来。随后的研究进一步证实这些表型代表同一群体，其特征在于CD11c表达和TLR驱动的激活，T-bet后来被确定为关键转录调节因子。在小鼠和人类中，ABC样细胞现在由共享的先天激活、抗原经验和炎症及自身免疫关联程序定义。
**3 ABC分化：先天信号、细胞因子和转录控制**
ABC分化需要先天、抗原驱动和细胞因子介导的刺激的共刺激。TLR7是感知单链RNA（ssRNA）并驱动MyD88依赖性激活的受体，在ABC分化中发挥主导作用。TLR7的X连锁表达可能为老龄小鼠中ABC积累的雌性偏见提供机制解释。由于tlr7基因位于X染色体上，女性携带两个拷贝。在女性中，一个X染色体在体细胞中随机失活，确保XX女性和XY男性之间的基因剂量相等。最近的研究表明，tlr7可以在免疫细胞中逃逸X失活，导致相当一部分女性免疫细胞同时从两个X染色体表达TLR7，从而使其TLR7信号能力相对于男性加倍。表达两个TLR7拷贝的女性B细胞被证明具有更强的TLR7驱动反应，包括更大的IgG类别转换和浆母细胞分化，且TLR7剂量直接控制体内性别特异性ABC积累，男性TLR7重复足以覆盖女性ABC偏见并驱动严重自身免疫。BCR参与单独不足以驱动ABC分化，但与TLR信号协同作用，可能模拟在许多自身免疫疾病中常见的自身衍生含核酸抗原的识别。细胞因子也促进ABC分化，IFN-γ诱导T-bet并使B细胞为TLR响应做好准备，而IL-21支持滤泡外分化和抗体产生。相反，IL-4拮抗该途径，将ABC形成限制在IFN-γ和IL-21为特征的炎症环境中。ABCs优先从经历慢性低水平BCR信号的自身反应性B细胞产生。自身抗原的持续参与，连同TLR配体和炎症细胞因子，驱动B细胞转化为ABCs。在体内，该过程通过CD40–CD40L相互作用和T滤泡辅助（Tfh）及T外周辅助（Tph）细胞的细胞因子支持进一步强化，表明ABC发育依赖T细胞帮助。在转录水平，这些信号（BCR、TLR和细胞因子）由定义的程序整合为稳定细胞命运。ZEB2最近成为非冗余主调节因子，抑制生发中心分化并强化ABC身份的关键特征，如CD11c表达。虽然T-bet、IRF5和IRF8等因子塑造ABC功能，但ZEB2现在被认为在驱动和维持ABC身份中发挥核心作用。
**4 ABCs的定义特征**
ABCs通过一系列表型和功能特征与其他B细胞亚群区分。表型上，它们有别于滤泡和边缘区谱系，缺乏CD21和CD23，同时表达CD11c、T-bet和FCRL5等标记物，并高表达参与抗原呈递和共刺激的表面受体。其趋化因子受体谱驱动它们向发炎的周边组织迁移，而非淋巴滤泡，表明它们与慢性炎症部位密切相关。转录上，ABCs形成独特且保守的聚类，其特征在于先天感知、炎症和抗原呈递途径的富集，同时抑制生发中心和滤泡程序。功能上，ABCs对各种刺激表现出非常独特的反应模式。ABCs对BCR和CD40刺激低反应，这与其起源于慢性刺激、可能无能的祖细胞一致。然而，ABCs对TLR信号和促炎细胞因子如IFN-γ和IL-21反应强烈。它们也独立于BAFF生存，并通过滤泡外途径优先分化，而非参与生发中心反应，产生类别转换的抗体，亲和力成熟有限。除了抗体产生，ABCs作为强效抗原呈递细胞、炎症细胞因子来源，并表现出增强的吞噬能力，进一步强化其混合身份。这些特性共同定义ABCs为适应炎症环境的快速、先天样效应B细胞，其功能在慢性自身抗原参与时可能驱动病理。
**5 不同组织中的ABCs：分布、表型和致病作用**
ABCs具有组织归巢特性，其表达CXCR3和CCR2，通常缺乏CXCR5，并高表达整合素如CD11b和CD11c，使其能够离开次级淋巴器官并归巢至慢性IFN-γ驱动的组织炎症部位。近年来，配对血液-组织采样、空间转录组学、多重免疫组织化学和单细胞RNA测序已显著阐明ABCs在组织中的存在和特征，揭示这些细胞不仅在自身免疫期间血液循环中扩增，还存在于非淋巴组织中，并在许多情况下被其浸润的非淋巴组织表型和功能塑造。
**5.1 淋巴器官：脾和淋巴结**
在老龄小鼠中，ABCs在脾脏中逐渐积累，在22个月大的雌性中可占所有成熟脾脏B细胞的相当比例（高达30%）。在狼疮倾向背景下，如MRL/lpr、NZB/W F1、TLR7转基因和DEF6/SWAP-70双敲除小鼠中，脾脏ABC扩张发生在疾病表现之前，表明ABCs不仅是自身免疫病理的结果，还可能通过分化为炎症组织而参与早期系统性免疫激活。脾脏ABCs在这些自身免疫模型中激活并具有抗原经验，其特征在于高MHC-II和共刺激分子表达、体细胞超突变和类别转换为IgG2c，以及CXCR3表达，最终驱动它们从脾脏迁移至发炎的周边部位。ZEB2依赖的转录程序通过抑制Bcl6和Mef2b（进入生发中心所必需的转录因子）强化滤泡外身份，同时维持CD11c表达和吞噬能力。人类ABC研究主要在外周血进行，但扁桃体数据表明人类次级淋巴器官B细胞在适当微环境下能产生ABCs。人类脾脏scRNA-seq数据集已确认T-bet+CD11c+ B细胞聚类为离散群体，与滤泡、边缘区和经典记忆B细胞不同，表明小鼠和人类之间脾脏ABC身份的保守性。
**5.2 狼疮性肾炎中的肾脏**
狼疮性肾炎提供了明确的证据，表明ABCs可在非淋巴组织中积累并直接参与局部自身免疫病理。Wu等人[26]对活动性狼疮性肾炎患者的肾活检和配对外周血中的分类B和T细胞进行了配对scRNA-seq和BCR/TCR测序，鉴定出肾内ABCs和抗体分泌细胞的高浸润。肾特异性克隆型中IGHG4克隆的独特扩张以及ABCs和抗体分泌细胞之间的克隆重叠表明，肾炎肾脏内发生了原位有效的滤泡外B细胞反应。肾内GZMK+CD8+ T细胞高表达IFN-γ，并与ABCs显示强细胞间通讯，主要在三级淋巴结构（TLS）中共定位，表明GZMK+CD8+ T细胞可能通过IFN-γ和IL-21产生促进ABC分化。这建立了肾内免疫病理网络：局部抗原和应激信号激活GZMK+CD8+ T细胞产生IFN-γ，驱动T-bet表达和ABC分化，随后ABCs接收来自共定位Tfh样细胞的IL-21，分化为局部类别转换的抗体分泌细胞，产生沉积于肾脏的自身抗体。肾内ABCs通过至少三种非冗余机制促进病理：作为直接ASC前体产生局部IgG形成免疫复合物；作为强效抗原呈递细胞激活CD4+ T细胞；以及产生促炎细胞因子如TNF-α、IFN-γ和IL-6。
**5.3 类风湿关节炎中的滑液和滑膜组织**
在RA关节中，ABCs在滑液中显著富集，成为主要B细胞亚群，而在血液中罕见。滑液ABCs显示局部激活和组织保留特征，如激活标记物增加、增殖信号和抗原呈递特征。CXCR3表达促进ABCs归巢至发炎关节，而非淋巴器官。通过scRNA-seq，12种B细胞亚群被识别，包括CD11c+双阴性2（DN2）聚类，即ABC等效群体。BCR谱系分析直接证实了滑膜中ABCs和ASC之间的克隆关系，表明ABCs是滑膜ASC的主要前体。此外，ABCs与滑膜成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）相互作用，通过TNF-α介导的ERK1/2和JAK-STAT1信号激活FLS，导致IL-6和基质金属蛋白酶（MMP-1、MMP-3、MMP-13）产生，促进关节破坏。ABC频率与疾病活动性正相关，表明ABCs是活跃的致病参与者。
**5.4 干燥综合征中的唾液腺**
在干燥综合征（SjD）中，唾液腺ABCs在淋巴灶形成前被招募。Bagavant等人[46]使用雌性C57BL/6小鼠表明，在8个月时，唾液腺中趋化因子如CXCL9、CXCL11、CCL5和CCL8上调，ABCs优先富集，与CD4+ Tfh细胞数量正相关。到14个月，淋巴灶形成，伴随血清自身抗体。Nishida等人[47]在人类SjD患者唇腺活检中检测到T-bet+CD20+ ABCs浸润，并证明CD4+ Tfh样细胞是局部IL-21的主要来源，驱动ABC分化。ABCs自身产生IFN-γ，形成自分泌环，维持其扩张。这支持ABCs作为SjD早期参与者，通过CXCL11–CXCR3轴招募，并可能通过抗原呈递和自身抗体产生促进病理。
**5.5 脂肪组织：肥胖和代谢疾病**
在老年内脏脂肪组织中，AABs是疾病相关群体，在脂肪相关淋巴簇（FALC）中积累，其与代谢功能障碍相关。AABs表型上不同于脾脏ABCs，缺乏CD11c表达，但共享CD21?CD23?非滤泡身份。其扩张依赖NLRP3炎症小体，而非IFN-γ/TLR7轴。肥胖驱动T-bet+CD11c+ ABC样细胞在脂肪组织中积累，频率与BMI正相关。肥胖相关ABC积累依赖iNKT细胞和TLR7刺激。这些ABC样细胞产生类别转换的IgG抗体，结合凋亡脂肪细胞形成免疫复合物，激活巨噬细胞，导致TNF-α和IL-6产生，损害胰岛素信号。B细胞特异性删除T-bet减少IgG产生和炎症巨噬细胞积累，改善代谢疾病。人类脂肪组织研究显示肥胖个体皮下脂肪中CD11c+ DN B细胞频率与BMI正相关，并可产生脂肪反应性IgG。肥胖被视为加速B细胞衰老的标志，与衰老共享促炎DN/ABC样细胞扩张、疫苗反应降低和自身抗体产生增加等特征。减肥改善B细胞功能，降低自身抗体输出。
**5.6 中枢神经系统：多发性硬化症和EBV关联**
在MS中，ABCs在脑脊液（CSF）中选择性富集，频率高于血液，与早期和活动性疾病相关。ABCs产生促炎细胞因子，并对抗CD20消耗部分抵抗。单细胞谱分析确认ABCs在MS CSF中富集，但MS脑实质或脑膜组织中缺乏直接鉴定。实验模型表明，在EAE中，ABCs在CNS中升高，并功能上需求于潜伏性γ疱疹病毒增强的CNS自身免疫疾病。EBV感染驱动B细胞转化为ABC样状态，表达T-bet、ZEB2、CD11c和FCRL5，并促进CNS归巢。在人源化小鼠模型中，携带HLA-DRB1*15:01的EBV感染扩张了T-bet+CXCR3+ ABCs，定位至软脑膜下和血管周围生态位，通过CXCL9和CXCL10招募T细胞，包括效应记忆CD8+ T细胞和Th1/Th17细胞。阻断CXCR3减少CNS浸润，表明靶向ABC归巢可能预防MS起始。
**5.7 中枢神经系统：阿尔茨海默病**
在AD中，B细胞亚群组成进行性改变，ABCs成为特定致病亚群。Zhang等人[73]使用人类成像和小鼠模型，在AD患者颅骨骨髓中发现Aβ沉积，并证明颅骨骨髓Aβ驱动B淋巴细胞生成增加，特别是ABCs。这些骨髓来源的ABCs迁移至脑实质，加剧Aβ病理和微胶质细胞反应性。机制上，Aβ通过IL-6信号促进B细胞扩张，IL-6受体阻断减少ABC数量和Aβ病理。这提出ABCs可能在衰老免疫和神经退行性变中发挥作用。
**6 总结：ABCs组织分布的新兴原则**
多组织分析揭示了几个原则：ABCs是组织归巢细胞，其生物学不能仅从血液理解；组织环境可主动重塑ABC表型、功能和身份；TLS形成是重复主题，但后果依赖环境；EBV–ABC轴在感染触发自身免疫中起关键作用；ABCs在衰老背景下超越经典自身免疫，延伸至神经退行性和代谢疾病。ABCs系统性地产生，通过趋化因子受体谱归巢，并由组织微环境局部塑造为功能不同的效应状态，其致病贡献包括自身抗体产生、基质激活、TLS组织、抗原呈递和细胞因子介导的组织损伤，共同维持和放大局部炎症。
