《Materials Today Advances》：Neuro-osseointegration: a systemic framework of autonomic and sensory regulation in implant integration — a systematic review
编辑推荐：
骨整合（osseointegration）传统上被视为由钛种植体表面特性所支配的局部过程。然而，新出现的证据表明，神经系统在种植体周围愈合中发挥关键的调控作用。本系统综述评估交感神经、副交感神经和感觉神经通路对骨整合的影响，并提出一个名为"神经骨整合"（neu
骨整合（osseointegration）传统上被视为由钛种植体表面特性所支配的局部过程。然而，新出现的证据表明，神经系统在种植体周围愈合中发挥关键的调控作用。本系统综述评估交感神经、副交感神经和感觉神经通路对骨整合的影响，并提出一个名为"神经骨整合"（neuro-osseointegration）的系统性神经生物学框架。通过结构化文献检索，研究人员识别了探讨骨-种植体整合神经调控的实验研究。研究发现揭示了神经通路各自不同但协调的作用。交感神经β-肾上腺素能信号通常抑制骨形成并促进骨吸收，尽管基础活性对于生理性骨重建似乎是必要的。相比之下，副交感神经信号表现出依赖于受体亚型、时机和实验条件的背景依赖性效应。感觉神经，特别是通过降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP），始终展现出促再生功能，增强血管生成、骨形成和神经-免疫调节。神经调控是动态且时间协调的。研究人员提出了一个自主神经转换模型（autonomic switch model），其中早期交感神经优势支持炎症和血管反应，随后过渡至副交感神经和感觉驱动的再生阶段，为种植体稳定性下降（implant stability dip）提供了一种生物学解释。综上，骨整合是一个系统调控的过程，部分受神经调控支配，为临床变异性和治疗机会提供了新的见解。
1. 引言
骨整合（osseointegration）——骨与种植体表面之间直接的结构和功能性连接——仍然是现代口腔种植学作物的生物学基石。尽管生物材料学和表面技术取得了巨大进展，骨整合远非确定性结果。长期临床数据显示，种植体累积失败率约为8%[[1]，[2]，[3]]。此外，骨-种植体接触（bone-implant，BIC）通常，BIC通常维持在45%-70%范围内[[4]，[5]，[6]，[7]，[8]]，远低于完全整合的理论理想值，无论愈合期多长。此外，早期无法解释的失败仍会发生[[9]，[10]，[11]，[12]，[13]]，这强调了骨整合存在超越钛表面形貌与化学、生物力学或局部免疫反应的乳腺癌生物学决定因素[[14]，[15]，[16]，[17]，[18]，[19]]。传统上，种植体研究集中于通过改良种植体表面以促进成骨细胞附着、增殖和分化，从而促增强骨整合。这些努力包括形态学[[20]，[21]，[22]，[23]，[24]，[25]，[26]，[27]，[28]，[29]，[30]，[31]]、化学[[32]，[33]，[34]，[35]]，[36]]和理化[[37]，[38]，[39]，[40]，[41]，[42]，[43]，[44]，[45]]表面改性。虽然这类方法在临床预后上取得了显著改善，它们主要针对种植体界面的局部事件，苗未充分解决种植体周种骨的系统性调控因子。在这些未充分探索的调控因子中，自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）——平衡交感与副交感活动——植物涌现为一个引人关注且长期被忽视的轴。与糖尿病和骨质疏松症等全身性状态已被充分研究为影响骨整合的因素不同，神经调控的作用至今却仍待深入研究，令人惊讶。自主神经系统对骨生物学具有强有力却未被充分重视的影响[[56]，[57]，[58]，[59]]。骨骼不再被视为被动结构器官，而是动态中，在调控固有生理过程中发挥主动作用的多功能系统。骨不仅适应机械负荷、激素信号和矿物质需求，还分泌影响肾脏、胰腺和心脏等远隔器官的因子。在这一整体框架中，ANS发挥核心调控作用。交感信号由去甲肾上腺素受体及接受体介导，促进破骨细胞生成并抑制成骨细胞分化，从而支持骨质再吸收[[60]，[61]，[62]，[63]，[64]，[65]]。与此不同相反，副交感（胆碱能）信号通常支持成骨细胞活性和骨形成[[66]，[67]，[68]]，这两种相互对抗的神经输入之间的平衡有助于骨骼稳态，并可能显著影响骨整合的调控过程。本综述将“神经种植学”（neuro-implantology）定义为研究神经调控——尤其自主神经平衡——如何监管种植体周骨愈合和种植体-组织相互作用的新兴领域（图1）。该框架将全身性神经调控与传统局部因素相结合，扩展当前种植体生物学的模式。具体而言，该框架涵盖交感前和副交感前信号传导、药物调节（如β-受体阻滞剂、肾上腺素能激动剂、乙基亚胺拮抗剂）以及应激相关的自主神经变化对种植体愈合和骨-种植体整合的影响。虽然该框架重点在于全身性自主神经调控，但根据骨组织的致密神经分布及其在局部血管生成、炎症和骨形成中的调控作用，感觉神经也被作为关键的周围性组成部分纳入。神经可塑性议程中，"植入体稳定性下降"现象尤为值得深入探讨。多项临床数据表明，种植体植入后早期存在一种暂时的稳定性衰退现象，通常发生在第2至第6周之间。该现象可能与局部神经调控状态的改变密切相关、诱导骨吸收等因素。
2. 骨生物学的神经调控概览
2.1 骨生物学的自主神经框架及其神经化学介质
神经系统可大致分为中枢神经系统（CNS）和周围神经系统，后者依次包括自主神经系统（ANS）。而中枢神经系统（包括大脑和脊髓）作为信号整合、处理和高阶调控的主要部位，自主神经系统则作为其主要效应分支，将中枢生成的信号传输至周围器官（图2）。由此可见，自主调控以中枢为主导，但外周执行：源自中枢自主核的神经信号经外周神经节中继至靶组织，调节局部细胞和生理反应。该组织使得器官功能得以通过快速的全系统协调推进，维持目标组织水平的局部控制。
2.1.1 不自交神经信号：去甲肾上腺素、肾上腺素及肾上腺素受体
交感神经系统传统上与机体"或-能"反应相关联，使机体在一定程度上能够适应生理或心理应激。交感神经节前神经元起源于脊髓胸腰段（T1-L2），并在椎旁或椎前神经节中突触，随后投射至外周组织。大多数交感神经节后神经元释放去甲肾上腺素（NE），而肾上腺髓质释放肾上腺素（EPI）和NE进入全身循环，作为全身性交感信号进入放大通路。上述儿茶酚胺作用用于和许多反应性受体。这些受体，加上β1、β2、β3等亚型，触发各自可激活冠心病、心脏功能、代谢和应激反应的细胞浆内信号通路。重要的是，这些受体亦在骨骼组织中表达。面向代谢事件的经典的肾脏受体信号通路也存在于骨骼组织. 实验性研究已证实，成骨细胞、骨细胞和破骨细胞表达多种肾上腺素能受体亚型，表明骨细胞能直接响应交感神经递质。其中，β2-肾上腺素能细胞作用尤为重要。β2受体的活化已被证明可抑制成骨细胞分化，同时通过增加RANKL表达促进破骨细胞生成。在这些机制下，交感激活倾向于将骨重建转向再吸收并减少骨形成。动物研究支持上述研究关系：[26]转基因或药理技术刺激β-肾上腺素能通路会引发骨丢失，而β受体阻滞剂阻断交感信号可增加骨密度并改善动物实验的骨骼结局。
2.3 感觉神经作为骨中的独立神经轴
2.3.1 骨组织中感觉神经的解剖分布
感觉神经纤维起源于背根神经节（dorsal，root，ganglion，DRG）E的神经元，并通过外周神经延伸至骨骼组织。解剖研究表明，骨骼由这些感觉传入神经广泛支配，特别是在代谢和机械活性高的区域。骨膜是体内神经密度最高的组织之一，是感觉神经进入骨骼的主要位点。若感觉纤维由此延伸到皮质骨和骨髓腔，常蜿蜒而行于包血管。在免疫细胞化学分析中，可观察到含CGRP和P物质等神经肽的纤维与成骨细胞、骨细胞和血管相互紧密分布。上述解剖学安排提示，感觉神经元具备监测机械应力、察觉组织损伤和调节局部骨重塑的能力。
3. 神经骨整合：种植体自主与感觉调控的系统综述
3.1 检索策略与研究筛选
本系统综述用以筛选和综合支持性证据，验证自主及感觉神经在钛种植体骨整合中的影响。由于可在动物种类、植入部位、神经干预、愈合周期和结局指标方面均差异显著，特采用结构化的叙性综述结合定性综合方法。研究依据PECO框架定义纳入标准。研究对象系统包括与钛种植体骨整合相关的体内、离体或体外模型，涉及钛种植体、钛表面或种植体周骨愈合模型。暴露或干预包括对交感、副交感/胆碱样或感觉神经通路的调节、激活、抑制、中断或分析。符合条件及对照包括未处理对照组、载体对照组、假手术动物、野生型动物或非神经对照组。合格结局指标包括骨-种植体接触比例、种植体周骨量或骨形成、骨去除转矩或推出强度、成骨分化、血管生成、免疫调节以及与种植体整合相关的成骨或神经标记物表达。
3.2.3 对照研究结果及情境变异性
尽管总体结果积极，但并非所有研究均证明交感神经调节对种植体周骨再生产生显著作用。例如，在引导骨再生（guided bone regeneration，GBR）动物模型农获中，全身性普萘洛尔给药仅观察到骨形成略有增高，与对照组相比未出现统计学差异。该变异性可能是由于实验模型的差异，如种植体骨整合与骨缺损再生之间的差异，药物剂量与给药方案的变化，愈合期及结局评估指标的不同，以及移植材料或其他局部再生措施的影响。这些差异强调了交感神经调节可能具有条件依赖性效应，特别是当与其他再生干预措施联用时，其效果可能需于幕判定。
3.3.1 副交感神经和胆碱能信号的作用
副交感及胆碱能信号在骨整合中的研究仍远少于交感神经。然而，现有研究显示此通路对种植体周愈合由生物学重要性，因为乙酰胆碱可通过MS骨质细胞表达的毒蕈碱和烟碱型受体发挥效应，并且胆碱能信号已被证明与成骨细胞活性、破骨细胞调控及免疫调节有关。目前的文献常强调一个核心要点，即胆碱能刺激效应不能简单归为“有益”或“有害”。其效应依赖于刺激模式、受体背景、愈合阶段。已有三项合作研究共同表明，胆碱能调节在部分条件下可增强骨形成，但在另一些条件下却损害种植体周整合。
3.4.5 感觉神经调控的机械和物理刺激
感觉神经调控文献同样提示，可通过物理刺激启动与募集感觉通路以增强骨整合。低强度脉冲超声（LIPUS）提升骨整合程度，增加骨-种植体接触，并可上调αCGRP野生型小鼠体内的成骨标志物，但这些改善在αCGRP缺陷小鼠中则会显著消失。体外实验中，超声刺激增加神经节（DRG）神经元的αCGRP分泌，神经条件培养基进一步增强了成骨细胞分化和矿化。上述发现表明，超声带来的有益效应至少在部分上是经感觉神经通路释放神经肽，而非只作用于骨细胞本身。这为种植体生物学提供了新思路——感觉神经不仅为整合过程的内部调节者，也可能成为治疗的靶点或中介。理论上，机械载荷作用于骨-种植体界面，可激活骨细胞与感觉神经末梢，进而通过神经肽释放及中枢回路进行传导。感觉信号随后可与交感传出相互作用，调节成骨细胞与破骨细胞活性，控制负荷适应性重塑。然而，目前仅限于动物和正畸模型的研究，尚缺乏种植体特异性直接证据。
4.2 时空模型：骨整合中的自主神经“开关”
综合分析涉及上述两条神经支配通路作用的自主神经/副交感神经和感觉神经，可将骨整合的神经调控的关键原则统一为：神经调控本质上具有动态和时序性。这改善了种植牙临床中一个经典现象：种植体稳定性低谷（如稳定性下降曲线）的解释框架（图4）。当这一过程再次融于机械参数与生物稳定性的交汇时，“稳定性低谷”也体现出重要的神经生理学意义——其深度和持续时间可能受“自主神经转换”（即从交感前驱转向副交感/感觉支配的修复期）的时机和效率影响。若交感期延迟或延长，可能会增加早期骨吸收，加重和延长不稳定期；而更早过渡至修复性神经调节则可提高骨整合进程，降低早期失败风险。此外，这提示自主神经调节是种植体生物学的调控层之一，为临床分层的多样性提供依据并开辟干预新范式。
4.3 交感抑制轴和β2-肾上腺素能信号传导：与种植体治疗的相关性
目前证据倾向于将交感神经信号通路的调节视为种植体生物学中此前不受重视的重要决定因素。种植手术过程中伴随手术创伤、围手术期应激以及局麻中的血管收缩剂使用，可使其释放大量儿茶酚胺，局部及全身交感激活，并可作用于种植体骨界面上的受体。此外，慢性交感激活导致β-肾上腺素能受体在成骨细胞与破骨细胞表面的持续性刺激。这一过程经cAMP-PKA信号通路调节骨重塑，改变RANKL/OPG比例以促进骨再吸收形成，同时抑制早期成骨所需的成骨细胞活性。该信号可作为骨形成抑制性“闸门”在早期愈合中造成抑制。既有研究提示，心理应激压力作为不吉利差异性“人类因素”与种植失败率升制剂密切相关。同时，中枢相关医护人员已将部分作用于去甲肾上腺素的抗抑郁药使用者已报道伴有更高的种植体失败风险；而服用β-受体阻滞剂的患者，其种植体保留性相对提升。这一阶段中的调节靶向理论于是成为一种新思路。虽然全身注射万有案已在动物模型中获得骨接触及转矩等积极的结果，但需受体特异性靶点的设计，特别是对β2肾上腺素能受体（Adrb2）的精准调节，以最小化全身不良效应并提升局部效果。
4.5 转化机遇：局部递送系统与神经活性种植体表面
为了降低全身应用β-受体拮抗剂带来的不良作用，开发局部递送载体是值得关注的策略。新型pH响应式水凝胶和多功能涂层可通过局部持续释放药物，以同时调控氧化应激、炎症、血管生成和骨再生。虽然BMP-2类生长因子已在研发中，但其临床应用受到成本高、以及潜在副作用（如异位骨化、炎症过度、可能的致癌风险）限制。相比之下，β-受体阻断剂的再定位介入更为经济、审批可行。β-阻滞剂证据中还显示对头颈部肿瘤可能有保护功能，进一步支持其在骨内领域的安全性。从材料学视角，该概念推动了下一代种植体的变革：即在钛表面装载神经活性物质（如β2受体拮抗剂、神经肽类似物），以在局部获得更精准的时空调节。为使疗效与生物节律相协调，对包被机械强度、结合性能、药物释放动力学等需一并优化。神经肽的给递方案，应考虑到其成体内半衰期短、于正常生理分泌模式的差异，通过凝胶、多层涂层或纳米颗粒进行包裹以维持局部活性。刺激响应TP及环境敏感递送系统（恒压、应刺激）可通过感知pH值、氧化应激等局部信号触发释药，但从临床角需关注的灵敏度，特异性及稳定性。物理刺激（如磁电材料产生的无线生物信号）亦显示出与神经调节整合的可能，但需验证生物体内功能。上述进展指引用神经调节性种植系统的综合研发，不仅要确保生物效应更要在常温存储、植入操作及长期负荷下保持可靠性和可重复性。
4.7 当前证据基础局限性
综合证据中，应重视若干重要条件限制。多数数据来源于宠物与鼠、犬、兔等生物，与人类种植体之间存在物种龋齿、局部结构、负荷环境、愈合速度及自主神经生理差异，从而可能降低临床转化意义。涉及骨缺损模型以非植入部位（骨、股骨、颅骨）居多，也未能完整复现人体口腔菌群、力学及软组织界面条件。干预手段本身缺乏单一通路靶向性：普萘洛尔、多奈哌齐、新莨菪碱和尼古丁等药物多具有血管、免疫或代谢作用掩膜其特异神经效应，而6-羟多巴胺化学交感神经切除术或辣椒素感觉神经去负载，也可能同时破坏血管、神经肽谱系及全身机械适应。因此，该干预效应不能一概归因于某个神经亚型或通路。此外，上述研究大多外周单轴维通路，未同时观察交感、副交感与感觉通路的动态交互与联合作用。所提的自主神经转换模型：神经活动、植入体稳定度、血供及骨形成之间的同步测量尚未实施，因而该机制仍属概念假设。实验方法的异质性也妨碍了荟萃分析：不同物种、植入条件、剂量、时间终点及结局计量方法使结果可比性受限。小样本，且随机化、掩藏、盲法等报道不全面，增加了评估偏倚风险。试验中亦缺乏药物作用影响因素（年龄、性别、糖尿病、高血压、心理刺激、睡眠生物周期、药物使用、周围神经病变、自主神经失调）的对照组评估。未来研究需要标准化钛种植动物模型、高特异性受体/组织靶向干预，结合纵向监测神经活动、植入体稳定度、血管新生与骨改建，进一步强化临床转化意义。患者层面入组将需纳入自主神经指数、神经感觉测试、用药史、应激状态和种植周标志物，结合影像与种植体稳定性动态评估，才能确切证明神经调控对临床结局的独立预测价值并提出安全干预。
5. 结论
当前证据提出神经系统是即刻种植体周围骨愈合的活跃调控者。自主神经系统尤为成为骨整合的重要决定因素，其中交感β-肾上腺素能信号在大部分情况下作为骨形成的抑制轴，而副交感神经和感觉性途径则在特定背景下提供协同支持、血管生成和成骨。本综述的一个核心观点为神经调控对骨整合并不呈静止状态，而是动态时序性的。早期交感优势可能有利于种植体初期炎症、血管愈合，但及时的副交感、感觉主导的修复则对骨形成与界面成熟至关重要。该自主神经转换模型为骨整合及“种植体稳定性下降”现象提供神经生物学的解释，暗示从初稳到生物稳定的过渡不仅反映组织重塑，也反映神经控制的切换。上述综合检验支持神经骨整合的概念：成功的种植体整合不仅由种植体设计及局部骨健康状况决定，还受自主神经和感觉神经协调的影响。植入口与这一视角，可为无法解释的种植失败提供新的解释，深入认知骨整合的机制，并推动基于神经生物学策略实现种植治疗的转化升级。
