中心病理评估在肺类癌和大细胞神经内分泌癌中的质量：一项系统综述

《Modern Pathology》：Quality in Central Pathology Assessment in Pulmonary Carcinoid and Large Cell Neuroendocrine Carcinoma: A Systematic Review

　　

肺神经内分泌肿瘤（LNENs）的准确病理分类可能具有挑战性，尤其是在小活检标本中，导致显著的观察者间变异。为克服这一问题，中心病理审查常被用于临床和转化研究以提高诊断准确性，但其方法学及影响仍缺乏充分描述。本系统综述遵循PRISMA 2020指南进行，并前瞻性注册于PROSPERO（CRD42022354131）。研究人员对Embase、MEDLINE、Web of Science、Cochrane Central和Google Scholar进行了全面文献检索（2022年8月；2025年1月更新）。符合条件的研究包括涉及≥20例肺类癌和/或大细胞神经内分泌癌（LCNEC）患者并应用中心病理审查的原创研究。两名研究人员独立筛选研究并提取数据，包括研究特征、中心病理审查方法学及诊断一致性。由于预期存在异质性，结果采用描述性综合而非荟萃分析。共识别8892条记录，其中359项研究符合纳入标准。106项研究（29.5%）描述了中心病理审查。方法学差异较大，包括病理医师数量（中位数2名，范围1-19，或未报告（12.3%））、共识定义及解决分歧的程序。仅有21项研究（19.8%）报告了诊断一致性指标：一致诊断的中位数为59.3%（范围11.8-100%），共识率中位数为63.8%（范围22.3-100%），分歧率中位数为17.3%（范围6.3-36.7%）。观察者间变异最常采用Cohen's κ评估，范围为0.21至0.98。总体而言，中心病理审查的实施和报告均显示出显著异质性。中心病理审查在少于三分之一的LNENs研究中被应用，且其特征为方法学、报告及诊断一致性评估的显著异质性。缺乏标准化共识标准和一致性指标经常限制研究间的可比性和可解释性。需要提高中心病理审查程序的透明度和标准化，例如本研究提出的结构化报告表格，以改善病理驱动转化和临床研究中的诊断可靠性和可重复性。

**中心病理评估在肺类癌和大细胞神经内分泌癌中的质量：一项系统综述的论文解读**

**研究背景与问题**

肺神经内分泌肿瘤（lung neuroendocrine neoplasms, LNENs）根据2021年世界卫生组织（WHO）第5版胸部肿瘤分类，分为典型类癌（typical carcinoid, TC）、非典型类癌（atypical carcinoid, AC）、大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC）和小细胞肺癌（small cell lung carcinoma, SCLC）。这些亚型的诊断主要依据核分裂象计数和坏死存在，并结合神经内分泌（NE）生长模式和细胞形态学特征。然而，在活检标本中，神经内分泌生长模式、核分裂象和坏死的评估可能困难，导致LNENs内观察者间变异较高，仅达到中等一致性。误分类具有临床相关性，因为各亚型在预后和治疗管理上存在显著差异。为应对这些挑战，许多转化和临床研究纳入中心病理审查，但中心病理审查的最佳流程尚未明确，且不同研究间采用的方法可能差异较大。此外，中心病理审查耗时，可能限制其在大型或时间敏感研究中的可行性。因此，研究人员开展本系统综述，旨在评估现有在LNENs中应用中心病理审查的研究，特别是方法学和诊断一致性方面。该论文发表在《Modern Pathology》上。

**关键技术与方法**

研究人员遵循PRISMA 2020指南，前瞻性注册于PROSPERO（CRD42022354131）。对Embase、MEDLINE、Web of Science、Cochrane Central和Google Scholar进行全面文献检索（2022年8月；2025年1月更新）。纳入标准包括：≥20例肺类癌和/或LCNEC患者队列，使用组织病理学样本，原创研究，英文全文。最终分析仅纳入明确报告中心病理审查或描述超出原始诊断评估的专家病理审查（涉及组织病理学标本重新评估）的研究，无论作者使用的术语如何。两名研究人员独立筛选研究、提取数据，包括研究特征、中心病理审查方法学（如病理医师数量、共识定义、分歧解决程序）及诊断一致性（一致诊断率、共识率、分歧率、观察者间变异）。由于预期异质性，结果采用描述性综合，未进行荟萃分析。

**研究结果**

**1. 研究选择与特征**

共识别8892条记录，去除重复后5395条进行标题和摘要筛选，排除5036条。359项研究评估资格，其中106项（29.5%）采用了中心病理审查，表明少于三分之一的LNENs研究纳入这一关键诊断方法。纳入研究发表于2010年之后，均在WHO对非典型类癌和LCNEC的诊断定义引入后进行。106项研究中，54项（50.9%）为单中心，52项（49.1%）为多中心。研究主要来自中国、德国、意大利、日本、荷兰和美国（共占62.2%）。每项研究纳入患者中位数为63例（范围20-537例）。标本类型包括活检、切除或两者结合，但常未明确说明。细胞学标本的使用未系统报告。

**2. 中心病理审查方法学**

中心病理审查方法学差异较大。每项研究中参与中心病理审查的病理医师中位数为2名（范围1-19），13项研究（12.3%）未报告病理医师数量。参与审查的病理医师通常为肺病理学专家。共识定义在66%的研究中明确报告，但很少指定阈值；最常提及的共识定义是遵循当前WHO标准。多数研究未明确说明共识阈值或分歧解决方式。

**3. 诊断一致性**

85项研究（80.2%）未提供任何关于一致、共识、分歧或观察者间变异的数据。在21项报告诊断一致性数据的研究中，报告实践差异较大：一致诊断在10项研究（47.6%）中报告，共识率在13项（61.9%）中，分歧率在8项（38.1%）中。报告一致诊断的研究（10项）中，一致率范围11.8%-100%，中位数59.3%。报告共识率的研究（13项）中，共识率范围22.3%-100%，中位数63.8%。报告分歧率的研究（9项）中，分歧率范围6.3%-36.7%，中位数17.3%。报告完整性参差不齐，仅有4项研究提供了所有三项指标。

**4. 观察者间变异**

10项研究报告了观察者间变异，最常采用Cohen's κ。κ值范围0.21-0.98，显示显著异质性。评估多种分类方法的研究中，κ值范围：LCNEC vs SCLC为0.35-0.81，肺类癌为0.37-0.89，LCNEC vs 非LCNEC为0.93-0.98。单项研究中的单一κ估计值包括：肺类癌核分裂象评估0.21，肺类癌0.32，肺类癌Ki-67评估0.32，LCNEC vs SCLC 0.40，基于H&E的LNEN分类0.43，肺类癌0.56。这些发现表明显著的观察者间变异，并凸显LNEN分类中缺乏报告变异性的标准化参数。

**总结与讨论**

本研究总结讨论部分指出，中心病理审查在LNENs研究中应用不足三分之一，且实施时方法学、报告和诊断一致性评估存在显著异质性。这种不一致性导致观察者间变异较大，研究间可比性有限。观察者间变异在LCNEC中尤为突出，常在小活检中被误诊为SCLC或非小细胞肺癌，而TC与AC的鉴别仍具挑战性。中心病理审查可提高一致性，但不能完全解决分歧，凸显了标准化程序的必要性。即使在肺病理学专家中，关键组织病理学特征的解读也具主观性，小活检常缺乏关键诊断特征。因此，诊断不一致不仅反映LNENs分类的内在困难，也反映中心病理审查方法学的异质性。审查人员数量、评估是否独立进行、分歧解决方式以及缺乏预定义共识阈值，均导致报告一致率的变异，并进一步限制研究间可比性。

研究结论部分翻译如下：本综述表明，中心病理审查在少于三分之一的LNENs研究中被应用，且实施时方法学、报告和诊断一致性评估存在显著异质性。频繁缺乏预定义的共识标准和标准化一致性指标，限制了该领域病理驱动研究的可解释性和可比性。鉴于LNENs固有的诊断挑战，尤其是小活检标本，提高中心病理审查程序的透明度和标准化至关重要。采用明确定义且一致报告的审查框架，例如本研究提出的结构化模板，将增强诊断可靠性，提高研究间可重复性，并改善涉及LNENs的转化和临床研究质量。