MA受体激活可促进线粒体自噬，从而在创伤性脑损伤后保护神经元功能

《Mitochondrion》：Mas receptor activation promotes mitophagy and preserves neuronal function after traumatic brain injury

　　

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  MasR激活可改善创伤性脑损伤后的神经行为表现。
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  MasR能维持线粒体功能，降低创伤性脑损伤后的氧化应激水平。
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  MasR缺陷会加剧神经元损伤与线粒体功能障碍。
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  MasR激活可与创伤性脑损伤后PINK1/Parkin介导的线粒体自噬增强相关。

引言

创伤性脑损伤是全球范围内导致神经系统疾病的首要原因，每年新发病例估计超过5000万例。尽管轻度损伤最为常见，但仍有近半数患者在受伤六个月后仍存在持续的肢体功能障碍、精神问题以及认知障碍（Maas等人，2022年）。这些慢性神经系统后遗症不仅会降低患者的生活质量，还可能增加其患阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的风险（Mantash等人，2025年）。

创伤性脑损伤的病理生理机制远不止最初的机械性损伤那么简单。在初始冲击之后，会引发一系列复杂且自我延续的继发性损伤反应，包括代谢紊乱、氧化应激、兴奋毒性、炎症反应，以及受损细胞成分清除功能异常（Li等人，2024b年）。线粒体处于这一过程的中心位置，因为它们对神经元的能量代谢、突触功能以及细胞存活至关重要。创伤性脑损伤后的线粒体功能障碍会引发生物能量危机，使神经元无法获得维持离子梯度、轴突运输以及突触传递所必需的三磷酸腺苷。与此同时，受损的线粒体会产生大量活性氧，进而导致蛋白质、脂质和核酸的氧化，进一步加重细胞损伤（Zhao等人，2024b年）。此外，功能受损的线粒体还会触发细胞凋亡和坏死途径，最终导致细胞死亡（Lu等人，2023年）。尤为关键的是，如果这些功能异常的线粒体不能被有效清除，它们就会持续产生活性氧，进而形成氧化损伤与神经退行性变相互加重的恶性循环。

越来越多的证据表明，脑损伤后线粒体功能的改变可能引发长期的神经退行性病变。例如，创伤性脑损伤后会急性上调线粒体分裂蛋白Fis1的表达，这会导致线粒体过度碎片化、氧化应激加剧，同时还会破坏血脑屏障，从而引发持续数月的自我延续的退行性病变过程（Sridharan等人，2024年）。这些研究结果凸显了内源性线粒体质量控制系统在决定创伤性脑损伤后神经元命运方面的关键作用。

线粒体质量控制主要通过线粒体自噬来实现，即选择性通过自噬作用清除受损的线粒体。PINK1/Parkin通路是目前研究最为透彻的线粒体自噬机制：当线粒体去极化时，PINK1会聚集在线粒体外膜上，随后招募E3泛素连接酶Parkin，进而启动依赖泛素的机制，招募p62/SQSTM1等自噬适配蛋白，从而促进自噬体的形成（Tang等人，2025年）。研究表明，增强线粒体自噬能够减轻创伤性脑损伤模型中的神经元死亡，促进功能恢复。例如，干细胞来源的外泌体可以促进PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，从而保护神经元免于凋亡和铁死亡（Zhang等人，2023年）。同样，跑步机等非药物干预手段也能增强线粒体自噬，减轻小胶质细胞的炎性反应，促使细胞呈现抗炎状态，进一步证明了线粒体质量控制在创伤性脑损伤病理机制中的重要性（Chen等人，2025年）。

最近的研究发现，脑肾素-血管紧张素系统也与创伤性脑损伤引发的继发性损伤有关。该系统虽然通常以调控全身血压而闻名，但在中枢神经系统中也存在局部表达，能够调节氧化应激、神经炎症以及神经元存活状况（Labandeira-Garcia等人，2024年）。创伤性脑损伤会迅速激活经典的RAS通路，表现为血管紧张素转化酶表达增加、血管紧张素II水平上升，以及神经元和胶质细胞中的血管紧张素II type 1受体信号增强（Muneer等人，2018年；Villapol等人，2012年）。AT?R的激活会促进活性氧的产生、炎症反应以及细胞凋亡，进而加重神经元损伤和突触功能障碍（Vadhan和Speth，2021年）。使用血管紧张素受体阻断剂对AT?R进行药物阻断，即便在不会导致血压下降的剂量下，也能改善啮齿类动物创伤性脑损伤模型中的神经系统功能缺陷，并促进功能恢复（Villapol等人，2015年）。坎地沙坦是一种能够穿透血脑屏障的血管紧张素受体阻断剂，在受伤后6小时内给药即可减少脑损伤体积，同时改善运动功能和记忆功能（Villapol等人，2012年）。大规模临床研究还发现，创伤性脑损伤后使用血管紧张素转化酶抑制剂，尤其是与他汀类药物联合使用时，能够降低痴呆症的发病风险并延缓其发作时间（Li等人，2020年）。

与之相反，ACE2/Ang-(1–7)/Mas受体轴作为经典RAS轴的调控机制，具有强大的神经保护、抗炎和抗氧化作用。Ang-(1–7)是由ACE2催化血管紧张素II分解产生的，它能够激活MasR，从而促进神经元存活、维持细胞器稳态，并有助于组织修复。在缺血、出血以及衰老模型中，ACE2过表达或通过Ang-(1–7)或AVE0991激活MasR，都能以MasR依赖的方式减轻小胶质细胞的活化程度，进而保护神经元存活（Deng等人，2024年；Jiang等人，2018年；Zheng等人，2014年）。我们之前的研究以及其他临床前研究也表明，实验性创伤性脑损伤会导致受损大脑皮层中的ACE2/Ang-(1–7)/MasR轴功能下降，而通过药物恢复这一通路则能够增强线粒体自噬并抑制神经炎症（Guo等人，2025年；Li等人，2022年）。在临床层面，轻度创伤性脑损伤患者的血液中ACE、ACE2、血管紧张素II以及Ang-(1–7)的水平会出现动态变化，这表明这些指标有可能作为诊断生物标志物（de Barros等人，2022年）。尽管已有诸多进展，但MasR信号是否能够调控创伤性脑损伤后的线粒体质量控制，尤其是线粒体自噬功能，目前仍不清楚。

在本研究中，我们探讨了MasR在创伤性脑损伤后调节线粒体自噬及线粒体功能中的作用。我们采用了小鼠可控皮质撞击模型，结合基因敲低和药物激活技术，分析了线粒体自噬流量、线粒体生物能量代谢、氧化应激水平以及神经行为变化情况。我们的研究结果表明，MasR是创伤性脑损伤后PINK1/Parkin介导的线粒体自噬以及线粒体稳态的内源性调控因子，同时也揭示了MasR信号通路与抑制创伤性脑损伤继发性神经元损伤之间的内在关联。

章节要点

实验动物与可控皮质撞击模型

实验所用成年雄性C57BL/6J小鼠为8–10周龄、体重22–25克、SPF级，购自中国济南的济南鹏悦实验动物繁育有限公司。这些小鼠被饲养在标准的实验室环境中（温度22±2℃，光照周期为12小时亮/12小时暗），可随时获取食物和水。所有实验操作均遵循美国国家研究委员会制定的《实验动物护理和使用指南》，并且已经获得了山东第一医科大学动物实验伦理委员会的批准。

MasR激活可维持创伤性脑损伤后的神经行为功能

为探究MasR信号在创伤性脑损伤中的作用，我们在小鼠实施可控皮质撞击实验前两周，通过脑室内注射AAV-shMasR载体实现了MasR基因的敲低。对MasR蛋白表达的定量分析显示，与正常对照组相比，AAV-shMasR组小鼠的MasR蛋白水平下降了约70%（见图1B）。此外，创伤性脑损伤发生后对体内天然MasR表达水平的检测也发现，损伤部位周围的MasR水平出现了显著的急性下降。

讨论

本研究首次明确了MasR是创伤性脑损伤背景下线粒体质量控制的一个此前未被认识到的调控因子。我们首次证明，在小鼠大脑中敲低MasR会加剧损伤后的神经行为缺陷，而使用选择性激动剂AVE0991激活MasR则能够促进运动功能和认知功能的恢复。在MasR缺陷的小鼠中，这些效应均消失，进一步证实了该靶点的特异性。从机制层面来看，MasR的激活能够增强……

CRediT作者贡献说明

鲁丽丹：负责论文初稿撰写、方法设计、资金申请以及数据统计分析工作。王磊：负责实验结果验证、方法优化、研究深入分析以及数据整理工作。王长水：负责数据可视化处理、结果验证、项目统筹管理以及数据统计分析工作。郭金秀：负责数据可视化处理、研究深入分析以及数据整理工作。姜佩：负责论文审阅与编辑、研究整体指导、项目统筹管理、资金申请以及研究构思工作。

资金来源

本项研究得到了以下机构的资助：中国国家自然科学基金（项目编号：82373585）、山东省自然科学基金（项目编号：ZR2022MH007）、中国博士后科学基金会科研资助（项目编号：2023M741364）以及济宁市重点研发计划（项目编号：2022YXNS124）。

利益冲突声明

所有作者均声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人利益关联。

Ruili Dang|Lei Wang|Changshui Wang|Jinxiu Guo|Pei Jiang