《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Clinical and serological features of systemic autoimmune overlap in AQP4-IgG positive neuromyelitis optica spectrum disorder: a Mexican cohort study
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摘要背景视神经脊髓炎谱系疾病常与系统性自身免疫疾病共存，但这种共存的临床意义尚未完全明确，尤其是在拉丁美洲人群中。目的本研究旨在描述墨西哥队列中AQP4免疫球蛋白G阳性NMOSD患者中系统性自身免疫疾病的患病率、自身免疫疾病类型以及相关的临床和血清学特征。方法我们开展了一项回顾性
摘要
背景
视神经脊髓炎谱系疾病常与系统性自身免疫疾病共存，但这种共存的临床意义尚未完全明确，尤其是在拉丁美洲人群中。
目的
本研究旨在描述墨西哥队列中AQP4免疫球蛋白G阳性NMOSD患者中系统性自身免疫疾病的患病率、自身免疫疾病类型以及相关的临床和血清学特征。
方法
我们开展了一项回顾性单中心队列研究，研究对象为符合2015年国际NMOSD诊断标准且在2002年至2023年间接受过随访的患者。分析对象仅限于AQP4-IgG阳性的患者。我们从医疗记录中收集了这些患者的人口统计学数据、临床数据、治疗数据以及系统性自身抗体检测数据。分析主要为描述性和比较性分析，同时将第二次复发时间作为探索性次要结局指标进行评估。
结果
在86名AQP4-IgG阳性患者中，有16人（18.6%）存在系统性自身免疫疾病，其中最常见的为干燥综合征（37.5%）和系统性红斑狼疮（12.5%）。患有系统性自身免疫疾病的患者体内系统性自身抗体阳性率更高，其中抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体和抗双链DNA抗体是最常见的检测指标。在合并自身免疫疾病的组别中，视神经炎是最常见的首发症状（68.8%），不过两组在基线及随访时的功能缺损程度相似。无论是否患有系统性自身免疫疾病，患者的治疗方案并无显著差异。在探索性分析中，发现抗SSB抗体阳性与第二次复发时间缩短存在关联（单变量分析的 hazard ratio为2.30，95%置信区间为1.05–5.10；多变量分析的 hazard ratio为2.34，95%置信区间为1.05–5.21）。不过这一发现基于的样本量较小且置信区间较宽，因此需谨慎解读。
结论
在墨西哥的AQP4-IgG阳性NMOSD患者队列中，约五分之一的患者存在系统性自身免疫疾病。这类患者系统性自身抗体阳性率更高，发病时以视神经炎为主，但两组在功能缺损程度、治疗方案以及大多数临床结局方面均无显著差异。关于复发的相关发现，包括抗SSB抗体阳性与复发时间的关系，目前仅为探索性结果，只能作为假设的依据。若要确定其预后意义，还需在更大规模、采用标准化抗体检测的多中心前瞻性研究中进一步验证。
引言
视神经脊髓炎谱系疾病是一种中枢神经系统的自身免疫性炎症疾病，其发作往往会导致永久性功能障碍（García?Sarreón等人，2025；Wingerchuk和Lucchinetti，2022）。该病的发病率和临床表现因人群而异，拉丁美洲地区的相关数据仍然较为有限（Alvarenga等人，2017；Petersen等人，2025；Rivera等人，2021）。有研究表明，相当比例的NMOSD患者存在其他自身免疫疾病，尤其是AQP4-IgG阳性患者（Freitas和Guimar?es，2015；Kunchok等人，2021；Pittock等人，2008；Shahmohammadi等人，2019；Wingerchuk和Weinshenker，2012）。其中最常见的关联疾病为干燥综合征和系统性红斑狼疮，不过抗磷脂综合征、系统性硬化症、结节病、重症肌无力以及自身免疫性甲状腺疾病也有报道出现（Cruz等人，2021；Esposito等人，2024；Freitas和Guimar?es，2015；Sami等人，2024；Wingerchuk和Weinshenker，2012；Yang等人，2018）。即便在没有明确的风湿性疾病诊断时，也常常能检测到抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体和抗双链DNA抗体等系统性自身抗体（Akaishi等人，2023；Alonso等人，2018；Gkaniatsou等人，2020；Pereira等人，2017；Petersen等人，2025）。
目前尚不清楚这种共存的生物学机制。现有证据表明，NMOSD和系统性自身免疫疾病可能在免疫学背景上存在共性，比如遗传易感性、更广泛的体液免疫激活，以及可能促使血脑屏障受损、病原性抗体进入中枢神经系统的血管或内皮功能障碍（Martín-Nares等人，2019；Taheri等人，2023；Wang等人，2022；Wingerchuk和Weinshenker，2012）。这些疾病并非互不相关的并发病症，而可能在那些更易出现系统性自身免疫反应的患者群体中共同出现（Cruz等人，2021；Martín-Nares等人，2019；Taheri等人，2023）。
不同队列和地区报告的NMOSD合并自身免疫疾病的发病率存在差异。在拉丁美洲的研究中，该病的患病率估计在13%到24%之间（Petersen等人，2025；Rivera等人，2021）。更为广泛的系统评价和荟萃分析也显示，不同地区和研究设计之间的差异较大（Esposito等人，2024）。尽管如此，干燥综合征和系统性红斑狼疮始终是出现频率最高的关联疾病（Esposito等人，2024；Sami等人，2024；Yang等人，2018）。近期研究还表明，合并自身免疫疾病可能与不同的临床特征或疾病进展模式相关，但这些观察结果在不同研究间并不一致，且往往来自样本异质性较高的队列，或是采用了不同血清学定义的研究（Abou Raya和Raya，2024；Aringer，2019；Aringer等人，2020；Carnero Contentti等人，2023；Wingerchuk等人，2015）。
关于墨西哥AQP4-IgG阳性NMOSD患者合并系统性自身免疫疾病的资料仍然有限。在以神经科为背景的墨西哥队列中描述这类共存情况，有助于明确其发生频率、最常见的系统性自身免疫疾病种类，以及它是否与神经系统表现或预后存在差异。本研究旨在描述墨西哥AQP4-IgG阳性NMOSD患者中合并系统性自身免疫疾病的患病率、自身免疫疾病类型、临床特征、治疗方式以及系统性自身抗体谱。同时，我们还进行了次要分析，探讨与复发相关的关联因素。
章节节选
研究设计与地点
本研究是在墨西哥卫生部下属的国家级脱髓鞘疾病转诊中心——曼努埃尔·贝拉斯科·苏亚雷斯国家神经病学与神经外科研究所开展的回顾性单中心队列研究，研究时间范围为2002年1月至2023年12月。
研究对象
符合2015年国际NMOSD诊断标准且有过AQP4-IgG检测结果的患者具备研究资格（Wingerchuk等人，2015）。那些在确诊后没有随访数据的患者则被排除在外。
队列特征
在2002年至2023年间符合NMOSD诊断标准的170名患者中，有86名AQP4-IgG阳性，被纳入分析队列；其余84名（49.4%）为AQP4-IgG阴性。在这86名AQP4-IgG阳性患者中，有6人的MOG-IgG检测呈阳性，被归类为MOGAD型患者。AQP4-IgG阳性队列中有73名为女性（占比84.9%，男女比例为5.6:1）。其中16名患者（18.6%）存在系统性自身免疫疾病，其中14名为女性。
在整个队列中，有28名患者被确认存在合并系统性自身免疫疾病。
讨论
在本项针对墨西哥国家级转诊中心中AQP4-IgG阳性NMOSD患者的回顾性队列研究中，约五分之一的患者存在系统性自身免疫疾病，其中最常见的关联疾病为干燥综合征和系统性红斑狼疮。患有系统性自身免疫疾病的患者体内系统性自身抗体阳性率更高，发病时更常以视神经炎为首发症状，不过两组在基线及随访时的功能缺损程度以及其他相关指标方面并无显著差异。
资金来源
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织提供的任何专项资助。
CRediT作者贡献说明
Y. Martinez-Lopez：概念构建、方法设计、正式分析；论文初稿撰写、审阅与修改；数据可视化；项目管理。A García-Sarreon：概念构建、论文初稿撰写、审阅与修改。E. Tetlalmatzi-Azuara：数据整理、论文审阅与修改。E. Valenzuela-Mendivil：数据整理、论文审阅与修改。J. Vargas-Rodríguez：数据整理、论文审阅与修改。Enrique Pi?a-Rosales：数据整理、论文审阅与修改。D. J.
伦理声明
根据墨西哥的监管要求，本研究已获得曼努埃尔·贝拉斯科·苏亚雷斯国家神经病学与神经外科研究所机构研究伦理委员会的批准（批准编号CEI/084/2023，方案编号52/2023），并且研究过程严格遵守了该伦理委员会的规范以及《赫尔辛基宣言》及其后续修订版本的要求。由于本研究为回顾性设计且使用了匿名化数据，因此无需满足某些特定的伦理要求。
CRediT作者贡献说明
Yazmin Martinez-Lopez：论文审阅与修改、论文初稿撰写、项目管理、方法设计、正式分析、数据整理、概念构建。Alexis García-Sarreon：论文审阅与修改、论文初稿撰写、概念构建。Enrique Isaac Tetlalmatzi-Azuara：论文初稿撰写、数据整理、概念构建。Eithel Alejandro Valenzuela-Mendivil：论文初稿撰写、概念构建。Jossy Norilí Vargas-Rodríguez：论文初稿撰写、数据整理。
致谢
特别感谢神经免疫学诊所为本研究提供的宝贵意见。
Yazmin Martinez-Lopez|Alexis García-Sarreon|Enrique Isaac Tetlalmatzi-Azuara|Eithel Alejandro Valenzuela-Mendivil|Jossy Norilí Vargas-Rodríguez|Enrique Pi?a-Rosales|Miguel Domingo José Coutinho-Thomas|Teresita Corona|José Flores-Rivera|Verónica Rivas-Alonso
墨西哥墨西哥城，国家神经病学与神经外科研究所神经免疫学部门。
