《Neurobiology of Disease》：Neuromodulators of orbitofrontal cortex function: A review of endocannabinoid, neurotrophin, and cell adhesion systems
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将环境中的变化信息整合到个体行为中的能力对于灵活行为至关重要。眶额皮层（OFC）参与将新信息整合到正在进行和未来的行动中。与大脑其他区域一样，OFC中的神经元活动受到血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质的精细调节。本综述的目的是强调其他较少受到关注但同样是O
将环境中的变化信息整合到个体行为中的能力对于灵活行为至关重要。眶额皮层（OFC）参与将新信息整合到正在进行和未来的行动中。与大脑其他区域一样，OFC中的神经元活动受到血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质的精细调节。本综述的目的是强调其他较少受到关注但同样是OFC依赖性决策有效调节因子的神经调节因素。具体而言，研究人员总结了内源性大麻素（endocannabinoids, eCBs）、神经营养因子脑源性神经营养因子（Brain-derived Neurotrophic Factor, BDNF）以及细胞粘附系统（cell adhesion systems）在OFC内侧和外侧分区中的影响。总体而言，这些系统的扰动会破坏灵活决策，导致表现为不良学习、持续性和转向习惯性行为的行为。理解支持OFC功能的分子机制可能推动发现缓解各种神经精神疾病中这些症状的新型治疗方法。
论文主体部分总结如下：
**1. 引言（Introduction）**
眶额皮层（OFC）是额叶皮层腹侧分区，位于额叶下表面、眼眶上方，接收多种感觉模态输入，预测行动或线索的预期结果，并赋予潜在行动主观价值。OFC还通过分类任务相关信息（如价值和结果概率）来指导后续决策，参与行动策略的形成和执行。OFC被认为通过编码刺激-结果（S-O）和反应-结果（R-O）关联的抽象表征，构建任务空间的认知地图，并在熟悉任务关联被违反时更新行动策略。OFC在物种间高度保守，遗传学、光遗传学、钙成像和化学遗传学等技术的进步使研究人员能够以前所未有的细节研究细胞功能。本综述聚焦于影响OFC依赖性决策行为的神经调节因子，特别是内源性大麻素（eCBs）、脑源性神经营养因子（BDNF）和细胞粘附因子，这些信号系统各自调节突触强度，影响OFC回路经历和维持经验依赖性可塑性的能力。
**1.1. 内侧和外侧OFC功能不同**
OFC可大致分为内侧（mOFC）和外侧（lOFC）分区，两者功能不同。lOFC中兴奋性神经元失活会使啮齿动物无法在强化物贬值后更新行动策略，而化学遗传学刺激则可恢复受损后的反应。lOFC被认为整合任务规则以及事件与状态之间的特定关联以指导选择。mOFC的兴奋性神经元活动在结果不可直接观察且需推断时是必要的，例如在结果不立即呈现时，mOFC损伤的动物无法调整反应。mOFC被认为追踪基于先前学习产生的隐藏或高阶任务特征，并在不确定性下指导决策。总体而言，lOFC和mOFC均有助于维持任务空间的认知地图，但通过追踪不同的任务组件实现：mOFC预期给定行动过程的最终结果，追踪隐藏任务特征；lOFC追踪个体在任务中的当前位置，整合当前信息与近期事件历史、选择行为和结果接收。
**1.2. 第一部分：内源性大麻素（eCB）信号**
eCBs由突触后神经元合成，通过逆行扩散激活突触前CB1R（CB1R）和CB2R，抑制神经递质释放（包括谷氨酸和GABA），介导短期抑制和长期抑制（LTD）。eCB信号通过活动依赖性反馈机制限制谷氨酸能传递，稳定网络活动。大麻素使用会劫持内源性eCB信号，导致皮层兴奋性传输的更强、更持久抑制。eCB系统紊乱与物质滥用和精神分裂症相关，影响决策和冲动控制。在OFC中，CB1R激动剂激活诱导冲动选择模式，使大鼠偏好小即时奖励而非大延迟奖励；全身性给予THC或CB1R激动剂导致类似lOFC损伤的持久行为，并抑制lOFC中即早基因水平。此外，Cnr1（编码CB1R）在mPFC中的过表达导致反转缺陷。eCB信号在lOFC-背侧纹状体回路中衰减目标导向行为，允许竞争性习惯性动作控制占主导。酒精暴露通过D1R（D1R）阳性中型多棘神经元中的eCB信号失调导致LTD，引发生成习惯性行为。另一方面，肥胖饮食诱导lOFC中星形胶质细胞肥大，导致突触外谷氨酸过多，刺激mGluR5（mGluR5）产生eCB，引发GABA能传递的LTD，进而导致lOFC神经元去抑制和习惯性食物寻求。THC和肥胖饮食均导致lOFC（而非mOFC）神经元树突棘丢失，而Cnr1敲除小鼠在反转任务中受损。总之，eCB系统对行为策略调整至关重要，信号“过多”或“过少”均会损害行动灵活性。
**1.3. 第二部分：神经营养因子信号**
神经营养因子是分泌型生长因子，通过结合细胞表面受体启动细胞内信号级联，影响神经元生长、分化和功能。本综述聚焦于脑源性神经营养因子（BDNF），BDNF通过结合原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）发挥作用，激活MAPK/ERK、PI3K/Akt和PLCγ等下游信号通路。在OFC外侧部分，BDNF对于灵活修改已学习的R-O关联是必要的。lOFC中Bdnf敲低后，刺激TrkB可克服结局依赖性决策缺陷，或逆转可卡因暴露引起的障碍。可卡因上调lOFC中CAPS2（CAPS2），可能是一种补偿性反应或促进药物寻求的机制。酒精摄入触发lOFC中BDNF相关信号通路，促进习惯性酒精寻求。在mOFC中，BDNF对于维持稳定的结果价值表征是必要的，特别是在结果不可直接观察而需推断时。Bdnf缺陷小鼠无法区分高、低价值强化物，也无法在渐进比例强化方案中适应。mOFC中TrkB的减少导致价值更新受损。此外，mOFC中BDNF还控制社交性，可能影响社会决策。
**1.4. 第三部分：细胞粘附分子**
细胞粘附分子（CAMs）是细胞表面蛋白，协调细胞与细胞外基质（ECM）的相互作用。整合素是异二聚体受体，由α和β亚基组成，其激活导致与ECM的粘附。CAMs及其信号伙伴对树突棘和突触稳定至关重要。β1-整合素在lOFC中的神经元缺失导致树突棘塌陷，损害lOFC依赖性的奖赏和恐惧行为更新。整合素介导的粘附导致Arg（Arg）激酶磷酸化，进而抑制Rho-激酶，稳定树突、棘和突触。Arg缺失小鼠中lOFC树突棘塌陷，导致灵活性行为缺陷。β1-整合素-Arg-Rho-激酶信号轴对于lOFC中兴奋性神经元的树突棘稳定和功能至关重要。青春期社会隔离增加皮层Rho-激酶水平，导致lOFC树突棘修剪异常，抑制Rho-激酶可改善结构和行为后果。此外，神经元细胞粘附分子（NrCAM）敲除小鼠表现出执行功能缺陷，且lOFC对应激和药物干预不再敏感。
**2. 结论（Conclusions）**
OFC对于构建和更新指导适应性目标导向行为的表征至关重要。内源性大麻素、神经营养因子和细胞粘附系统是OFC功能的重要调节因子，补充了更常讨论的神经递质系统的作用。eCB信号调节OFC网络及连接皮层-纹状体回路中的突触传递和可塑性，影响冲动性和行为灵活性。BDNF-TrkB信号在lOFC和mOFC中支持结果相关信息的编码和更新，实现灵活决策。细胞粘附分子及其下游信号伙伴维持OFC神经元的结构架构，支持适应性行为所需的树突棘和突触稳定性。这些信号系统在调节突触强度和影响OFC回路可塑性方面具有显著汇聚性。扰动这些通路会产生相似的行为结果和转向习惯性反应策略。未来研究可确定这些系统在特定OFC细胞群和投射定义回路中的相互作用，以支持认知地图、价值表征和适应性动作选择。例如，TrkB转激活整合素-β1在lOFC中的相互作用支持灵活目标导向行为；BDNF信号可导致eCB释放，而CB1R激活可诱导BDNF释放。理解这些系统的汇聚点可能揭示导致决策受损、强迫性和适应不良习惯的神经精神疾病中的共同分子脆弱性。
