《Neuropsychologia》：Temporal processing variability as a scalable marker of Parkinson’s disease progression
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摘要帕金森病与运动及非运动行为的时间组织紊乱有关，这种紊乱很可能源于基底节-丘脑皮质回路的功能障碍。尽管有大量证据表明帕金森病存在时间感知异常，但时间处理变异性与疾病进展以及现有临床严重程度指标之间的关系仍不明确。我们通过对实证研究进行系统分析，使用标准化的变异系数来量化帕金森病
摘要 帕金森病与运动及非运动行为的时间组织紊乱有关，这种紊乱很可能源于基底节-丘脑皮质回路的功能障碍。尽管有大量证据表明帕金森病存在时间感知异常，但时间处理变异性与疾病进展以及现有临床严重程度指标之间的关系仍不明确。我们通过对实证研究进行系统分析，使用标准化的变异系数来量化帕金森病的时间处理变异情况，该指数可用于不同时间任务间的比较。这些变异系数直接取自或从各类研究中推导得出。分析重点关注变异系数与参与者年龄，以及通过统一帕金森病评分量表和霍恩-雅尔分期法所反映的疾病严重程度之间的关联。研究结果表明，时间处理变异系数与统一帕金森病评分量表得分之间存在正相关关系，且这一关系与年龄无关，这说明时间处理的增加性变异与疾病严重程度相关，而并非正常衰老所致。相比之下，变异系数与霍恩-雅尔分期及年龄呈负相关，这一趋势可能反映出不同严重程度指标的测量特性差异、研究特点的差异，以及行为测试时的药物状态差异，而非单纯的临床分期差异。进一步分析显示，不同任务类型、时间范围或药物状态下，变异系数并无显著差异，不过由于研究间和样本量的差异，无法准确解读这些无差异的结果。总体而言，这些结果表明时间处理变异性与帕金森病的临床严重程度指标相关，有望成为未来纵向研究和机制研究的潜在目标。
引言 帕金森病有多种形式和亚型。其常见的结构和功能特征包括基底节黑质致密部的细胞丢失，以及典型运动症状的出现（Weingarten等人，2015年）。这些症状包括震颤、步幅不规则、步态冻结、动作迟缓以及动作频率增加（Kalia和Lang，2015年）。重要的是，非运动症状可能在明显的运动症状出现前数十年就已出现（Weingarten等人，2015年）。因此，当运动症状出现时，神经退行性变化往往已经相当严重，而早期的机制和症状可能仍未被察觉（Kalia和Lang，2015年；Baumeister，2021年）。
帕金森病不仅影响基底节，还会波及大脑的许多其他区域，破坏这些区域的结构完整性以及它们之间的功能联系（Pont-Sunyer等人，2015年；Weingarten等人，2015年；Rahimpour等人，2022年；Li等人，2023年）。这样一来，帕金森病也会影响与感觉运动时间处理相关的神经网络功能，该网络包括基底节、小脑、双侧辅助运动区，以及更多的皮层下和皮层区域（Ivry和Schlerf，2008年；Allman和Meck，2012年；Teghil等人，2019年）。该网络的功能紊乱可能是帕金森病早期的信号，但由于时间处理任务的多样性，不同研究间的比较存在困难，因此需要进一步的系统评估（Jones和Jahanshahi，2014年）。
帕金森病早期通常表现为小脑和辅助运动区的过度活跃与活动不足交替出现，这可能既反映了功能紊乱的产生，也体现了机体的代偿机制（Yun等人，2025年）。随着疾病的发展，这类网络层面的变化可能导致行为的时间组织更加混乱（Schwartze和Kotz，2016年；2024年）。这些代偿机制可能会延缓具有诊断意义的运动症状的出现，而网络失衡以及细微的运动和非运动时间处理功能障碍可能在疾病前期就已经出现。基于此，功能异常的时间处理会影响到基底节在选择和安排运动及非运动行为中所起的作用（Graybiel，2008年）。
高效的时间处理对多种神经认知功能至关重要，从简单动作的协调到更高层次的认知活动均依赖于它。因此，帕金森病导致的基底节功能紊乱以及多巴胺信号传导异常，很可能会逐步影响运动、感知和认知领域的时间处理能力。尽管帕金森病中的时间生成和感知功能障碍已有大量研究报道（McIntosh等人，1997年；Jones和Jahanshahi，2014年），但其严重程度因任务和个体而异。从群体层面来看，帕金森病会对时间处理的不同方面产生不同影响。例如，超秒级的时间处理可能比亚秒级更易受到影响（Koch等人，2008年），而且单一间隔任务（如间隔再现或持续时间辨别）的受损程度可能比连续性任务（如感觉运动同步）更严重。不过，单一间隔任务通常也属于超秒级范围，而连续性时间处理任务则往往要求在亚秒级时间内做出反应，这类任务会激活辅助运动区中部分重叠但功能不同的神经结构（Schwartze等人，2012年）。一方面，考虑到这些差异可能既与神经网络结构有关，也与疾病发展动态有关，因此了解特定时间处理功能何时受到影响，以及它们在不同情况下的差异程度，对于评估其在特定领域诊断和干预策略中的应用价值十分重要。另一方面，尤其是在疾病晚期，整体功能衰退可能表明存在普遍的时间处理功能障碍，这就需要采取更为广泛的干预策略，以实现功能转移。
多巴胺类药物的效果也是另一个重要因素。虽然这类药物的主要作用是恢复多巴胺功能并改善运动症状，但它们对时间处理的影响并不统一（Jones和Jahanshahi，2014年），有的研究显示有所改善，有的则没有变化，还有的是因任务不同而效果不同，这些都进一步增加了不同研究结果之间的可比性难度。
为探究帕金森病进展与时间处理能力之间的关系，我们从那些报告或能够计算时间处理任务表现变异系数的实证研究中提取了相关数据。变异系数是指标准差与平均值之比，它是一种标准化的相对表现变异度指标，便于在不同研究和任务之间进行比较。因此，相关分析主要是考察不同实验条件下的变异度指标之间的跨研究关联，而非同一样本内的关联。较高的变异系数意味着时间处理效率较低，这可能与疾病带来的功能衰退有关。
我们假设时间处理变异程度会随年龄增长而增加（Turgeon等人，2016年），但这种关联与疾病严重程度的关系更为密切。据此，主要分析聚焦于变异系数与参与者年龄，以及通过统一帕金森病评分量表得分或霍恩-雅尔分期法所反映的疾病严重程度之间的关联。此外，还进行了次要分析，探讨变异系数是否因任务类型不同而存在差异，这些任务类型包括单一间隔任务与连续性任务、亚秒级时间范围与超秒级时间范围，以及是否正在服用多巴胺类药物。开展这些探索性分析是为了判断时间处理变异是否在不同任务情境下存在规律性的变化，还是仅仅表现为所有任务类型中都存在的普遍功能缺陷。
章节摘录 纳入的研究 最初的文献检索是在2024年2月/3月进行的，我们在谷歌学术中使用了“帕金森病”这一关键词，并结合“时间处理”“计时”或“时间”等词进行搜索（
https://scholar.google.com ），因为该平台涵盖的文献范围较广。之后，我们还通过查阅相关文献的参考文献列表来补充检索。这项研究并未进行预注册。根据主要分析的要求，我们仅纳入了那些直接报告相关数据的研究。
主要分析 研究发现，变异系数与统一帕金森病评分量表得分之间存在显著的正相关关系（N = 71，r = 0.484，p < 0.001），这说明疾病严重程度越高，时间处理变异程度越大（见图1）。
相反，变异系数与霍恩-雅尔分期之间存在显著的负相关关系（N = 77，斯皮尔曼相关系数ρ = -0.389，p < 0.001）。而变异系数与参与者年龄之间则没有显著关联（N = 91，r = 0.141，p = 0.183），这表明时间处理能力与年龄之间的关联并不存在。
讨论 有效的行为表现在一定程度上依赖于与动态环境之间的精确时间协调。帕金森病的特点是行为的时间组织出现异常，这就引发了这样一个问题：这种功能紊乱究竟是更广泛的运动和认知功能受损的副产品，还是疾病本身的核心机制。本研究旨在通过变异系数这一标准化指标，明确疾病严重程度与时间处理功能障碍之间的关系。
CRediT作者贡献说明 Sonja A. Kotz： 撰写——审阅与编辑，可视化，监督，项目管理，概念构思。Michael Schwartze： 撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，验证，监督，软件使用，项目管理，方法学，研究实施，正式分析，数据整理，概念构思。Anika Voerman： 撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，方法学，研究实施，正式分析，数据整理。
未引用参考文献 Bieńkiewicz和Craig，2015年；Hoehn和Yahr，1967年；帕金森病评分量表制定工作组，2003年；O’Boyle等人，1996年；Zélanti和Droit-Volet，2012年。
关于手稿准备过程中生成式人工智能及人工智能辅助技术的声明 在撰写本稿时，作者们使用了chatGPT来提升文本的语言表达和可读性。在使用该工具或服务后，作者们对内容进行了必要的审阅和修改，并对最终发表文章的内容承担全部责任。
Michael Schwartze|Anika Voerman|Sonja A. Kotz
荷兰马斯特里赫特大学神经心理学与精神药理学系，邮政信箱616，6200马斯特里赫特
