综述：GLP-1和GIP受体激动剂在糖尿病和肥胖治疗中的作用

《Pharmacological Research》：The role of GLP-1 and GIP receptor agonists in the treatment of diabetes and obesity

　　

由于胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）激动剂在糖尿病和肥胖治疗中的成功，这些药物及其受体的药理学引起了广泛关注。GLP-1和GIP是肠促胰岛素激素，因其能够增加胰岛素分泌而得名。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于糖尿病管理的GLP-1肽受体激动剂包括利拉鲁肽（liraglutide）、司美格鲁肽（semaglutide）和注射用度拉糖肽（dulaglutide）。批准用于肥胖管理的激动剂包括利拉鲁肽和司美格鲁肽，它们有注射和口服制剂。替尔泊肽（tirzepatide）是一种联合GLP-1和GIP受体的肽激动剂，通过注射给药，已获FDA批准用于治疗2型糖尿病、肥胖以及伴有体重相关合并症（如阻塞性睡眠呼吸暂停）的肥胖患者。奥福格列普隆（orforglipron）是一种口服生物可利用的小分子药物，已获批治疗肥胖。雷他鲁肽（retatrutide）是GLP-1R、GIPR和胰高血糖素受体（GCGR）的注射用肽激动剂，正在临床试验中用于治疗肥胖和糖尿病。这些肽本身在体内快速降解。为了克服频繁注射的需要，研究人员采用了分子工程策略来延长循环半衰期。肽脂肪酸酰化是一种延长肽半衰期的策略，通过利用白蛋白作为脂肪酸转运体的作用，将肽保留在体循环中。所有GLP-1受体激动剂的一个普遍副作用是恶心和呕吐。因此，剂量在数周内逐渐递增以减轻这些副作用。

1. An introduction to glucagon, glucagon-like peptides, and glucose-dependent insulinotropic polypeptide

1.1 Structure and biosynthesis
该部分介绍了胰高血糖素（glucagon）、GLP-1、GLP-2和GIP的发现与生物合成。前胰高血糖素原（proglucagon）在胰腺α细胞中经激素原转化酶（PC1/3、PC2）和羧肽酶E加工产生胰高血糖素、GRPP和MPF；在肠道L细胞中则生成glicentin、GLP-1（7-37）、IP2和GLP-2。GIP由小肠K细胞合成，其前体prepro-GIP经信号肽切除和PC1/3加工形成42个氨基酸的成熟肽。GLP-1和GIP均为肠促胰岛素激素，进食后分泌增加，半衰期极短（GLP-1约2分钟，GIP约5分钟），主要被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。DPP-4抑制剂（如西格列汀）可用于2型糖尿病治疗。

1.2 G-protein coupled receptors (GPCRs)
该部分阐述了GPCR的分类，重点介绍B1类受体（包括胰高血糖素受体、GLP-1R、GIPR等）。这些受体具有7次跨膜螺旋结构域和N端胞外域。激活后通过G蛋白（Gs、Gi等）和arrestin介导下游信号。Gs激活腺苷酸环化酶，升高cAMP，激活PKA和EPAC；Gi抑制腺苷酸环化酶；Gq激活PLCβ，升高细胞内Ca²⁺。Qiao等人通过冷冻电镜解析了胰高血糖素受体（GCGR）与Gs和Gi复合物的结构，揭示了α5螺旋在偶联中的关键作用，并比较了两种复合物中受体残基与G蛋白的相互作用差异。

1.3 GLP-1, glycemic control, weight loss, and GIP
该部分讨论了GLP-1在血糖控制和体重减轻中的作用机制。GLP-1R激动剂通过增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空以及中枢神经系统作用（如激活孤束核和弓状核）来抑制食欲、增加饱腹感，从而降低体重。GLP-1还可减少甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇，增加产热。GIP主要由K细胞分泌，其促胰岛素作用在2型糖尿病患者中减弱，但GIP受体在胰腺和脂肪组织高表达，且中枢神经系统（如最后区和弓状核）也存在GIPR。GIP与GLP-1在调节能量代谢中具有协同作用，但GIP激动和拮抗均可导致体重减轻，机制尚不明确。

2. Endpoints in clinical trials for type 2 diabetes, obesity, and weight-loss drugs
该部分概述了糖尿病和肥胖药物临床试验的终点指标。核心终点包括HbA1C（糖化血红蛋白，反映2-3个月平均血糖）、空腹血糖（FPG）和持续血糖监测（CGM）时间。心血管终点包括主要不良心血管事件（MACE）。次要终点包括体重变化（绝对值和百分比）、血脂（总胆固醇、LDL、甘油三酯）、血压、肾功能等。对于肥胖药物，关键终点为体重减轻≥5%、10%、15%或25%的受试者比例，以及腰围、体脂成分、代谢综合征改善（如阻塞性睡眠呼吸暂停、MASH）和安全记录（胃肠道副作用、肝酶等）。

3. Properties of incretin-receptor agonists for the management of type 2 diabetes and obesity

3.1 Exenatide
艾塞那肽（exenatide）是首个获批的GLP-1R肽激动剂，源自吉拉毒蜥毒液中的exendin-4，因N端甘氨酸替代而抵抗DPP-4降解，半衰期约2.4小时。临床试验显示其降低HbA1C约1.2%、空腹血糖约35 mg/dL、体重约8磅，并改善血脂和血压。常见副作用为恶心、呕吐，4%患者因恶心停药。该药已因商业原因停产。

3.2 Liraglutide and Xultophy
利拉鲁肽（liraglutide）通过将棕榈酸连接至赖氨酸36并借助γ-谷氨酸间隔基，实现白蛋白结合并延长半衰期至13小时。每日一次皮下注射，可降低HbA1C 1.1-1.6%、空腹血糖25 mg/dL，体重减轻约5磅。Xultophy是利拉鲁肽与长效胰岛素德谷甘精的复方制剂，进一步降低HbA1C和空腹血糖，且体重变化较小，低血糖风险低于单独使用胰岛素。

3.3 Dulaglutide
度拉糖肽（dulaglutide）是一种Fc融合蛋白，由两个GLP-1类似物与修饰的人IgG4 Fc片段连接，半衰期约113小时，每周一次注射。临床试验显示其降低HbA1C约1.09%、空腹血糖29 mg/dL、体重约5%，并改善血脂和血压。

3.4 Soliqua
Soliqua是利西拉肽（lixisenatide）与胰岛素甘精的复方。利西拉肽为44氨基酸肽，C端有6个赖氨酸残基。临床试验显示降低HbA1C约1.2%，体重减轻约2磅，空腹血糖降低45.6 mg/dL，但低血糖发生率较高（38.3%）。

3.5 Semaglutide
司美格鲁肽（semaglutide）是31氨基酸肽，通过硬脂酸和间隔基（γ-谷氨酸和两个8-氨基-3,6-二氧代辛酸）与白蛋白结合，半衰期约150小时（注射）或160小时（口服）。口服剂型（Rybelsus）需空腹服用，并与N-（8-[2-羟基苯甲酰]氨基）辛酸钠联用以促进吸收。临床试验显示注射剂降低HbA1C 1.53%、体重8磅；口服剂降低HbA1C 1%、体重6磅。高剂量口服Wegovy（25 mg、50 mg）用于肥胖管理，降幅更大。副作用包括恶心、腹泻。

3.6 Tirzepatide
替尔泊肽（tirzepatide）是30氨基酸肽，通过C20脂肪二酸（二十烷二酸）和间隔基与白蛋白结合，半衰期约120小时，为GLP-1R和GIPR双重激动剂。临床试验显示其降低HbA1C达2.3%、体重24磅（约11 kg），效果优于司美格鲁肽。在SURMOUNT-5试验中，替尔泊肽使体重平均减少20%，且腰围减少更显著。常见副作用为胃肠道反应。

3.7 Retatrutide
雷他鲁肽（retatrutide）是39氨基酸肽，设计为GLP-1R、GIPR和GCGR三重激动剂，含非编码氨基酸（Aib2、Aib20、MeL13），通过C20脂肪二酸与白蛋白结合。临床试验显示其降低HbA1C约1.8%、空腹血糖59 mg/dL、体重37磅，同时降低腰围和BMI。胃肠道副作用呈剂量依赖性，部分可通过降低起始剂量缓解。

3.8 Orforglipron
奥福格列普隆（orforglipron）是一种小分子口服GLP-1R激动剂（吡唑并吡啶衍生物），分子量883，具有高亲和力（Ki=1.05 nM），口服生物利用度30-40%，半衰期24-36小时。无需空腹服用。临床试验显示每日6-36 mg可降低体重7.5-11.2%，并改善腰围、体脂、血脂和炎症标志物。副作用包括恶心、疲劳，停药率约4.2%。

4. Comparison of incretin agonists

4.1 Management of diabetes
该部分比较了不同药物对2型糖尿病的效果。替尔泊肽在降低HbA1C和空腹血糖方面最为有效（平均降幅-2.10%和56 mg/dL），司美格鲁肽在降低LDL胆固醇方面表现突出（6.2 mg/dL）。所有药物均有效，但高剂量和快速递增会加重恶心呕吐。

4.2 Management of body weight and obesity
该部分比较了药物对肥胖的疗效。替尔泊肽和雷他鲁肽减重效果最显著（分别-14.9%和-13.1%），奥福格列普隆和司美格鲁肽次之。所有药物均减少脂肪和瘦体重，其中替尔泊肽减少脂肪26.7%、瘦体重8.3%。建议配合抗阻训练以减轻瘦体重损失。停药后体重反弹是重要问题，但SURMOUNT-4试验显示46%患者维持≥10%体重减轻达1年。

5. Incretin issues
该部分讨论了肠促胰岛素治疗中的实际问题。注射剂需冷藏，口服剂需空腹服用。常见胃肠道副作用（恶心、呕吐、腹泻）在剂量递增期出现，通常可耐受。胆道疾病风险略有增加。经济毒性显著，美国月自付费用约$1000-1600，保险后降低，但保险拒付和折扣券过期是停药常见原因。其他问题包括瘦体重减少、停药后体重反弹。

6. Epilogue
该部分展望了GLP-1R激动剂的广泛前景。这些药物不仅控制血糖和体重，还降低心血管事件（MACE）、改善肾功能、减少白蛋白尿，并可能延缓肾衰竭。其他潜在适应症包括非酒精性脂肪性肝炎（MASH）、阻塞性睡眠呼吸暂停、膝骨关节炎、神经退行性疾病等。双激动剂（替尔泊肽）和三激动剂（雷他鲁肽）显示更强疗效，但胃肠道副作用更需谨慎优化剂量。市场增长迅速，2025年替尔泊肽和司美格鲁肽分别位列美国处方药支出第一和第二，文献引用量也大幅增加。