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肢端肥大症是一种罕见疾病，多数病例由分泌生长激素（growth hormone, GH）的垂体腺瘤（pituitary adenoma, PA），即神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumour, PitNET）所致。肢端肥大症
肢端肥大症是一种罕见疾病，多数病例由分泌生长激素（growth hormone, GH）的垂体腺瘤（pituitary adenoma, PA），即神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumour, PitNET）所致。肢端肥大症患者的治疗是多模式、多步骤的，包括手术、药物治疗和放射治疗。在过去30年中，肢端肥大症的治疗手段逐步增加，通过识别治疗结局的临床、生化和分子生物标志物，治疗算法已显著改进。肢端肥大症治疗的个体化已将治疗范式从“试错法”（trial-and-error）转变为“靶向治疗”（target-to-treat）方法，以实现早期疾病控制，并降低可能导致死亡率增加的疾病相关合并症风险。然而，尽管肢端肥大症患者的治疗取得了诸多改进，但根据随机临床试验、介入性研究以及前瞻性和回顾性观察性研究的结果，并非所有患者均能实现疾病控制。同时，GH和胰岛素样生长因子-I（insulin-like growth factor-I, IGF-I）水平的正常化可能不足以控制肢端肥大症相关症状和预防疾病相关合并症。本综述将报告肢端肥大症患者治疗和治愈的最新目标，以及常规治疗（如第一代和第二代生长抑素受体配体及生长激素受体拮抗剂）的疗效和应答预测因素。具体章节将侧重于较罕见的侵袭性疾病表现，以及全身性治疗（如替莫唑胺和卡培他滨）和靶向治疗（如新生血管生成抑制剂和免疫检查点抑制剂）。
1 引言
肢端肥大症是一种由分泌GH的PA/PitNET引起的罕见疾病，患病率为每10万居民5.9例，年发病率为每10万居民0.38例。GH分泌性PA/PitNET在临床和生物学行为、治疗反应及预后方面具有异质性。约25%–45%的病例表现出局部侵袭性，并对常规治疗反应不佳。GH和IGF-I的慢性过度分泌可导致多种全身性合并症，包括心血管、呼吸、代谢、肌肉骨骼、神经和肿瘤性合并症。合并症的存在及IGF-I水平持续升高可增加死亡风险，特别是呼吸系统疾病（占死亡原因的19%）、心脑血管疾病（16%）和恶性肿瘤（14%）。因此，管理目标是早期诊断、个体化治疗、预防和管理合并症。早期控制可改善生存，一项纳入3569例患者的研究显示，生化缓解与生存率相关，首次缓解时间每延迟1年，生存率降低1%。治疗是多模式、多步骤的，包括手术、药物和放疗。手术是一线治疗，但在大型侵袭性肿瘤中根治率较低。过去二十年药物治疗显著进步，法国队列显示2010–2020年治疗的患者生化缓解率更高、达缓解时间更短。个性化治疗如西班牙ACROFAST研究证明，通过奥曲肽试验GH水平、E-cadherin表达和MRI信号等评估，可更快实现疾病控制，从而将范式从“试错法”转向“靶向治疗”。
2 疾病缓解：临床标准
目前尚无精确标准来定义和判定肢端肥大症的临床疾病负担。因此，综合临床方法应包括评估肢端肥大症相关症状和体征，筛查、诊断和管理合并症，无论在肢端肥大症诊断时还是随访期间，且不受生化控制状态的影响。事实上，即使生化控制良好的患者，肢端肥大症相关的体征、症状和合并症仍可能持续存在，影响生活质量及疾病相关死亡率。
3 疾病缓解：生化标准
生化控制的定义在过去20年历经多次变化，涉及检测时机、IGF-I和GH截断值的选择。尽管术后长期缓解的最佳评估方法尚未确定，目前生化评估包括IGF-I和基础GH。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中GH谷值应在特定临床背景下考虑。根据最新共识，术后缓解应在术后至少3个月定义。IGF-I水平正常是生化控制的指标之一，也是肢端肥大症的主要治疗目标之一。术后早期（1–14天）GH检测可提供生化缓解和肿瘤切除程度的信息。术后3个月进行OGTT时，GH谷值低于1 ng/mL提示术后缓解；但使用现代超灵敏GH检测时，OGTT GH谷值截断值降至0.4 ng/mL。GH水平在术后第2–5天趋于稳定，而IGF-I水平在术后可持续下降达1–2年。对于术前接受生长抑素受体配体（SRLs）治疗的患者，术后3–6个月应检测IGF-I评估手术结局。术后第一年每3–6个月检测IGF-I以确认生化缓解，此后每6–12个月检测一次。对于术后临界IGF-I水平的患者，OGTT GH谷值可提供额外信息。对于接受药物治疗的患者，注射SRLs后3–4个月或剂量调整后应评估IGF-I；口服SRLs治疗至少2周后评估。接受GH受体拮抗剂治疗的患者不应进行GH检测，因其结果无指导意义。
4 疾病缓解：影像学标准
根据最新专家共识，术后影像学单独不足以定义手术结局，应结合临床和生化参数。首次术后垂体MRI应在术后3–6个月进行。后续MRI应在随访期间进行，特别是有活动性疾病临床和生化征象者或治疗方案变更时。使用11C-L-甲硫氨酸的正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（MET-PET）可有效检测术后残留的GH分泌腺瘤，从而增强MRI的诊断能力。
5 肢端肥大症的治疗与疗效
5.1 手术
手术的主要目标是选择性切除肿瘤组织，同时识别和保留正常垂体。手术可实现快速、完全的GH水平正常化，解除肿瘤占位效应，从而改善肢端肥大症相关发病率和死亡率。鞍内和微GH分泌腺瘤的缓解率为75%–90%，大腺瘤为35%–75%。术前高GH和IGF-I水平、较大肿瘤体积及海绵窦侵袭是手术缓解不佳的公认预测因素。对于药物治疗无反应且残留病灶进展的患者，可考虑再次手术，但其缓解率低于首次手术（侵袭性肿瘤约15%，非侵袭性约27%）。对于麻醉高风险或拒绝手术的患者，可考虑术前SRLs治疗。多项研究证实，术前SRLs治疗6–12个月可使30%–45%患者GH和IGF-I正常化，治疗1年后最多三分之二患者出现显著肿瘤缩小。术前至少3–6个月SRLs治疗可改善阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）、软组织肿胀、左心室射血分数（LVEF）及收缩压和舒张压，并可能通过减轻口咽、下咽、舌和喉部软组织水肿而利于麻醉操作。
5.2 药物治疗
5.2.1 第一代SRLs
SRLs仍是肢端肥大症的一线药物治疗。注射用第一代SRLs（fg-SRLs），如奥曲肽长效释放（LAR）和兰瑞肽，已应用于临床30余年。fg-SRLs通过结合生长抑素受体（SSTRs）减少GH分泌和细胞增殖，并促进细胞凋亡。fg-SRLs对SSTR2亲和力最高（奥曲肽半数有效浓度结合亲和力0.38±0.08 nmol/L，兰瑞肽0.54±0.08 nmol/L）。奥曲肽LAR和兰瑞肽疗效相似，疾病控制率达45%–55%。阳性预测因素包括女性、年龄较大、肿瘤体积较小、鞍内扩展、T2加权MRI低信号等。病理学预测因素包括致密颗粒模式、Ki-67标记指数、E-cadherin、β-arrestin、ZAC1、RKIP和AIP表达。SSTR2高表达及SSTR2A膜性表达与较好反应相关。肿瘤微环境（TME）研究显示，肿瘤内CD8+淋巴细胞高浸润与fg-SRLs良好反应相关，且在术前未接受fg-SRLs治疗的患者中，CD8+/CD68+比值高也预示良好反应。2022年世界卫生组织（WHO）内分泌和神经内分泌肿瘤分类识别出对fg-SRLs反应差的特定亚型，如稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤、未成熟PIT1谱系和嗜酸干细胞PitNET。口服奥曲肽胶囊可作为注射用fg-SRLs的替代，研究显示其具有相似疗效且依从性更高。高剂量（HD）或增加给药频率（SF）的改良方案可进一步降低IGF-I约30%，至少对标准剂量部分反应者有效。一项研究显示，标准剂量治疗6个月时的IGF-I水平可预测SF给药反应，水平较低者反应较好。相反，对于标准剂量反应良好的患者，可延长给药间隔超过4周，以维持生化控制并减少不良反应。
5.2.2 多巴胺激动剂
卡麦角林是最有效的多巴胺2型受体（D2）激动剂。多巴胺激动剂（DA）在肢端肥大症中的使用基于GH分泌腺瘤表达D2受体的证据。DA单药治疗控制率不足三分之一，疗效低于其他药物。部分研究显示，基线IGF-I低于正常上限1.5倍可预测卡麦角林反应。高泌乳素（PRL）水平作为预测因素仍有争议。卡麦角林联合fg-SRLs是一种可行的选择，但仅限于单用fg-SRLs时IGF-I轻度升高（<2×ULN）的患者。
5.2.3 帕瑞肽LAR
帕瑞肽是一种多配体注射用SRL，对SSTR5亲和力最高（半数有效浓度结合亲和力0.16±0.01 nmol/L），对SSTR2为1.0±0.1 nmol/L，SSTR3为1.5±0.3 nmol/L，SSTR1为9.3±0.1 nmol/L，SSTR4>100 nmol/L。帕瑞肽LAR获批用于对fg-SRLs无反应或反应不佳患者的二线或三线治疗。临床试验显示，在fg-SRLs无反应或部分反应者中，帕瑞肽LAR控制率为20%。真实世界研究差异较大，精选队列中可达93%，最近系统综述报道真实世界缓解率为60%。帕瑞肽LAR的肿瘤缩小率高于fg-SRLs，可达40%。治疗还与中枢性肥胖减少相关，对血脂异常总体中性，但高密度脂蛋白胆固醇轻微升高。多项研究报告高血糖和糖耐量受损发生率较高，糖尿病发生风险增加约3倍。最近一项真实世界研究显示，对已实现生化控制的患者，降低帕瑞肽LAR剂量可改善血糖谱同时保持疾病控制。但需持续监测IGF-I以排除治疗逃逸现象，该现象在治疗20个月后才达到生化反应的患者中更常见。反应良好预测因素包括预处理IGF-I低于2.3×ULN、对fg-SRLs部分反应、非侵袭性肿瘤（Knosp 1–2级）、T2加权MRI高信号，以及肿瘤特征如稀疏颗粒性细胞角蛋白模式和肿瘤细胞SSTR2A、SSTR5膜性表达。
5.2.4 培维索孟
培维索孟是一种GH受体拮抗剂，通过竞争性结合GH受体抑制肝脏IGF-I合成和分泌。临床试验显示，培维索孟作为一线治疗生化控制率可达92%，作为二线或三线治疗约63%–90%。培维索孟可单药或与SRLs或多巴胺激动剂联合使用，反映疾病表型差异。意大利多中心研究显示，GH和IGF-I水平较高且肿瘤残留较大者更可能接受培维索孟联合fg-SRL治疗，而单药治疗更多用于老年、肿瘤残留较小且远离视交叉的患者。近期报道也显示，AIP突变所致大型侵袭性生长激素细胞肿瘤的肢端巨大症年轻患者和GPR101重复导致的X连锁肢端巨大症儿科患者使用培维索孟单药成功。临床研究中，卡麦角林联合培维索孟可使另外28%对单药无反应的患者获缓解。培维索孟剂量调整是影响疗效的关键。ACROSTUDY分析显示，获得和未获得生化控制的患者平均日剂量相似。需要较高剂量的预测因素包括女性、体重较高、治疗前GH和IGF-I水平高、合并糖尿病及胰岛素治疗。对培维索孟联合fg-SRL方案反应差的预测因素包括基线IGF-I>3.3×ULN、侵袭性肿瘤（Knosp 3–4级）和高增殖肿瘤（Ki67>4%）。ACROSTUDY主要评价了培维索孟对残留肿瘤体积的效应，结果基本为中性。进一步研究提示，治疗期间肿瘤再生长可能反映肿瘤侵袭性更强的生物学行为，而非药物作用。培维索孟可改善肢端肥大症患者的糖耐量，长期不良反应罕见，包括注射部位皮下和内脏脂肪肥大。
5.3 放射治疗
放射治疗适用于对药物治疗无反应或由于残留病灶不可手术（如海绵窦侵袭）而不能手术的患者。立体定向放疗可实现高达60%的生化和肿瘤控制，但起效缓慢，最大效应可能需要长达10年。
6 侵袭性垂体肿瘤：定义与预测因素
大多数PA/PitNET为良性行为，但少数表现出侵袭性行为，具有多次复发和进展特征。Cuevas-Ramos等基于1178例患者数据提出肢端肥大症的结构和功能分类，识别出三种亚型：亚型1（约50%）主要为老年患者，低GH分泌，非侵袭性非增殖性微腺瘤或大腺瘤，GH、p21和SSTR2免疫反应丰富，致密颗粒模式，预后良好；亚型2（约19%）为中等GH分泌，非侵袭性低增殖大腺瘤，免疫反应弱，预后中等；亚型3（约31%）为高GH分泌，侵袭性大腺瘤，常见“花生”形态，低GH、p21和SSTR2免疫反应，稀疏颗粒模式，预后差，常需多次手术和多种药物。最近PANOMEN-3分类被用于预测PA/PitNET预后，但在肢端肥大症中的预测能力证据仍缺乏。由于统一分类尚未建立，侵袭性肿瘤的识别只能在随访中根据生长速率和治疗反应确定。从PA/PitNET诊断到识别侵袭性行为的中位时间为5.5年，最长报道为33年。欧洲内分泌学会（ESE）临床实践指南建议，将侵袭性PA/PitNET且有（1）异常快速肿瘤进展或（2）尽管接受包括手术、放疗和常规药物治疗在内的最佳标准治疗仍出现临床相关进展者，诊断为侵袭性垂体肿瘤（APTs）。约0.5%的PA/PitNET表现出侵袭性行为，少于0.1%将恶变并发生转移。尽管小且非侵袭性、组织学良性特征者也可能在随访中发展出侵袭和转移表型，但增殖标志物（如高Ki67、p53表达和高有丝分裂计数）可预测侵袭行为。Liu等证实肿瘤EGFR过表达和月肿瘤生长率>2.2%是独立预测因素。因此，ESE指南建议在病理和免疫组化评估中纳入增殖标志物（有丝分裂计数、Ki67或MIB1、p53）以及垂体激素和垂体特异性转录因子常规染色。
7 侵袭性垂体肿瘤的治疗
侵袭性PA/PitNET的治疗需要多学科评估，通常基于多模式和多步骤策略。APTs一线治疗主要为替莫唑胺（TMZ）。作为口服烷化剂，TMZ通过使DNA甲基化诱导肿瘤细胞凋亡。其有效率约20%–70%，早期治疗患者结局更好。根据ESE指南，TMZ疗效应按RECIST标准评估。对于TMZ治疗期间进展的患者，应通过多学科讨论，根据肿瘤分子谱和患者需求决策治疗。分子谱分析有助于在候选患者中实施个体化治疗，如肽受体放射性核素治疗（PRRT）、免疫治疗、血管生成抑制剂或卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM方案）。ESE指南建议APTs和垂体癌（PCs）患者可首先考虑免疫检查点抑制剂（ICIs）临床试验。ICIs在APTs和PCs中显示安全可行，对错配修复缺陷（MMRd）或高突变负荷肿瘤疗效更高。此外，针对血管生成的药物如贝伐珠单抗也显示出前景，约57%患者接受贝伐珠单抗单药可获得疾病稳定。
8 侵袭性垂体肿瘤所致肢端肥大症的治疗选择
由APTs和PCs引起的肢端肥大症治疗仍是一个开放问题，包括靶向治疗和GH/IGF-I降低治疗的联合。帕瑞肽LAR联合培维索孟已在侵袭性肢端肥大症中报道，目前是肢端肥大症最有效的药物治疗方案，但缺乏疗效预测因素。最新共识声明推荐该联合作为多药耐药肢端肥大症的三线治疗，用于优化二线治疗（fg-SRL、培维索孟或帕瑞肽LAR）后仍无足够生化或疾病控制者。近期单中心研究也描述该联合在侵袭性肢端肥大症中预防脆性骨折的有效性。然而，由于帕瑞肽的代谢不良反应，对糖耐量受损患者需谨慎评估。针对GH分泌性APTs和PCs的靶向治疗数据仅限于小系列和个案：目前仅报道一例肢端肥大症患者接受ICI后获得疾病稳定；ESE调查中报道一例肢端肥大症伴APT患者接受贝伐珠单抗后获得部分缓解。另有儿童起病的AIP突变GH分泌性APT在贝伐珠单抗联合替莫唑胺、奥曲肽和放疗的多模式治疗下获得疾病稳定。关于细胞毒性化疗，TMZ联合卡培他滨（CAPTEM）在一例肢端肥大症患者中报道获得部分缓解。
9 为什么肢端肥大症并非在所有病例中都能得到控制？
正如本综述所述，过去30年肢端肥大症的治疗手段显著扩展。尽管疗效提高，但根据介入研究、随机临床试验及前瞻性和回顾性观察研究，目前任何可用药物均未在所有病例中实现疾病控制。对生长激素细胞瘤分子谱以及药物药代动力学和药效学理解的深入促进了治疗个体化，从而提高疗效和安全性。然而，即使在个体化治疗背景下，100%控制率仍未达到。这可能受多种因素影响，包括药物在不同国家的可及性、成本效益评估、需要根据患者依从性和合并症选择治疗，以及最重要的是肿瘤的侵袭性。虽然极为罕见，但具有侵袭性生物学行为、对常规治疗（即使个体化、联合和多模式）无反应的肿瘤已有报道。对这些罕见病例，已有替莫唑胺、卡培他滨、ICIs和抗VEGF单克隆抗体等全身靶向治疗的报道；但这些报告仅限于小系列或个案，缺乏结论性疗效证据（大多为疾病稳定或部分缓解）。
10 结论
肢端肥大症的治疗武器已得到扩展，使得越来越多患者能够得到管理。传统治疗管理方法已发生实质性转变，从单纯降低IGF-I水平的目标转向全面疾病管理，包括改善疾病相关合并症及生化和影像学结局。此外，治疗反应的临床、生化和分子预测因素的识别促进了患者特异性和个体化治疗方案的制定，从而可能实现早期疾病控制。在优化临床管理和个体化治疗的背景下，对GH/IGF-I降低药物（单药或联合）反应不佳仅局限于罕见的侵袭性肢端肥大症表型。
