《Neuroprotection》：Serum elemental profile-based machine learning models for Alzheimer's disease identification and cognitive score prediction
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背景：当前阿尔茨海默病（AD）的诊断方法主要依赖于脑脊液生物标志物和神经影像学，这些方法可能具有侵入性、成本高昂，且在常规临床环境中不易获取。研究人员调查了血清元素谱与机器学习相结合是否能为AD识别和探索性认知评分预测提供补充信息。
方法：这项回顾性横断面
背景：当前阿尔茨海默病（AD）的诊断方法主要依赖于脑脊液生物标志物和神经影像学，这些方法可能具有侵入性、成本高昂，且在常规临床环境中不易获取。研究人员调查了血清元素谱与机器学习相结合是否能为AD识别和探索性认知评分预测提供补充信息。
方法：这项回顾性横断面研究纳入了2017年至2023年间从脑老化国家队列-北京协和医学院（BANC-PUMC）队列中招募的874名参与者，包括427名认知正常对照（NC）和447名临床定义的AD患者。通过电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）定量了20种元素的血清浓度。使用年龄和性别调整的逻辑回归模型，并采用错误发现率（FDR）校正，评估了血清元素浓度与AD状态之间的关联。使用线性回归模型并采用FDR校正，评估了与简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）评分的关联。研究人员开发了用于AD识别的机器学习分类模型，以及用于探索性MMSE和MoCA评分预测的回归模型。在内部保留测试集中评估了模型性能。
结果：NC和AD参与者之间的年龄无显著差异（66.4±9.9岁 vs. 67.1±9.0岁；t(872)=?1.13，p=0.260），而AD组中女性比例高于NC组（255/447 [57.0%] vs. 211/427 [49.4%]；χ2(1)=5.11，p=0.024）。AD患者的MMSE评分显著低于NC参与者（AD：n=277，中位数[四分位距（IQR）]=24 [19–27]；NC：n=427，中位数[IQR]=30 [30–30]；Mann–Whitney U=3043.5，p<0.001），MoCA评分同样如此（AD：n=240，中位数[IQR]=18.00 [14.00–20.25]；NC：n=427，中位数[IQR]=30 [30.00–30.00]；Mann–Whitney U=13.5，p<0.001）。在调整年龄和性别后，较高的血清铅（Pb）和锡（Sn）水平与AD风险增加相关（Pb：比值比[OR]=4.95，95%置信区间[CI]：3.42–7.37；Sn：OR=1.45，95% CI：1.20–1.78），而较高的血清锑、镍、锰、钴、硒和钙水平与AD风险降低相关（OR范围：0.50–0.81；所有FDR校正后的p值<0.05）。在内部保留测试集中评估的八种分类模型中，随机森林模型在区分AD和NC方面表现出最高的表观性能，准确率达到88%，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.94。在评估的三种回归模型中，随机森林回归在认知评分预测方面表现出最高的表观性能，对于MMSE（r=0.48，p<0.001）和MoCA（r=0.62，p<0.001）均产生了预测评分与观察评分之间最强的相关性。
结论：血清元素谱与机器学习相结合可能为AD识别和认知评估提供一种微创且可及的补充方法。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆病因，其诊断目前主要依赖脑脊液生物标志物和正电子发射断层扫描（PET）等侵入性、资源密集型方法，这些方法成本高、技术门槛高，在常规临床和社区环境中难以广泛应用。认知筛查工具如简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）虽使用较广，但需专业人员操作、耗时长且依赖患者配合。因此，亟需非侵入性、可及性强且可扩展的方法来补充现有AD检测手段。环境因素中的元素稳态失衡已被逐渐认为与AD发病相关，但既往研究多局限于少数元素或小样本，缺乏系统性评估。本研究旨在探讨血清元素谱结合机器学习是否为AD识别和认知评分预测提供补充信息。
**研究人员开展的研究**
研究人员在BANC-PUMC队列中纳入874名参与者（427名认知正常对照[NC]，447名临床定义AD患者），通过ICP-MS定量20种血清元素（包括18种金属/类金属元素：Mg、Ca、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、As、Sr、Mo、Cd、Sn、Sb、Hg、Pb、Bi，以及两种非金属元素Se和I）。采用年龄-性别调整的逻辑回归和线性回归分析元素与AD状态及认知评分（MMSE、MoCA）的关联，并基于这些元素特征（加上年龄、性别和Cu/Zn比值）构建多种机器学习分类模型（用于AD识别）和回归模型（用于认知评分预测），在内部保留测试集中评估性能。该研究发表在《Neuroprotection》。
**主要关键技术方法**
研究人员采用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）定量血清中20种元素浓度。使用年龄-性别调整的逻辑回归模型分析元素与AD状态的关联，错误发现率（FDR）校正；使用线性回归模型分析元素与MMSE、MoCA评分的关联。机器学习方面，构建了八种分类模型（逻辑回归、支持向量机、k-近邻、决策树、随机森林、梯度提升、多层感知机、高斯朴素贝叶斯）和三种回归模型（多元线性回归、决策树回归、随机森林回归），基于血清元素特征、年龄、性别和Cu/Zn比值，在内部保留测试集（80/20划分）中评估性能。样本均来自BANC-PUMC队列（北京脑老化国家队列-北京协和医学院）。
**研究结果**
3.1 研究人群特征：通过描述性统计，AD组女性比例显著高于NC组（57.0% vs. 49.4%），AD组MMSE和MoCA评分显著低于NC组（中位数分别为24 vs. 30，18 vs. 30），表明AD组认知功能严重受损。
3.2 NC组与AD组之间的血清元素差异：通过比较两组血清元素浓度及年龄-性别调整的逻辑回归，发现Pb（OR=4.95）和Sn（OR=1.45）与AD风险增加显著相关，而Sb、Ni、Mn、Co、Se、Ca与AD风险降低相关（OR 0.50–0.81）。在年龄-性别匹配分析中，Cu、Zn及Cu/Zn比值呈现差异，提示Cu-Zn稳态紊乱。此外，Mn、Co、Ni、Sb与更好的MMSE/MoCA评分相关，而Mg、Sn、Pb与更差评分相关，表明元素稳态紊乱不仅与AD诊断相关，还与认知损伤严重程度相关。
3.3 年龄和性别与血清元素水平的关联：通过线性回归分析，NC组中年龄与多种元素水平相关（如Ca、Fe、Hg、Mn、Ni、Sb、Sn、Zn降低，Cr升高），而AD组中这些年龄相关关联显著减弱，提示AD可能破坏正常年龄相关的元素稳态模式。性别差异方面，NC组女性Ca、Cu、Se较高，Fe、Sb较低；AD组中Cu和Fe的性别差异基本保留，但Sb和Sr的性别差异发生变化。
3.4 用于AD分类的机器学习模型：在内部保留测试集中，随机森林（RF）模型表现最佳，AUC=0.94，准确率88%，F1得分0.89；梯度提升（AUC=0.93）和逻辑回归（AUC=0.86）次之，而支持向量机和k-近邻表现较差（AUC≈0.55）。五折分层交叉验证支持RF模型的稳定性（平均AUC 0.94±0.02）。
3.5 基于血清元素谱的MMSE和MoCA评分探索性预测：在662名完整数据参与者中，随机森林回归在MMSE（r=0.48，p<0.001）和MoCA（r=0.62，p<0.001）预测中表现最优，决策树回归次之，多元线性回归最弱。RMSE和MAE均以随机森林回归最低，表明血清元素谱可解释部分认知评分变异，但模型性能较AD分类更为有限。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究发现了与AD相关的多元素血清特征谱，其中Pb与AD的关联最强，支持慢性低水平Pb暴露促进氧化应激和突触功能的假说。Se、Co、Mn等元素水平降低可能反映了抗氧化防御和线粒体功能的不足，增加神经元脆弱性。部分元素（如Se、Ca）与AD诊断相关但与认知评分无直接关联，提示它们可能反映长期疾病易感性而非当前认知功能。年龄和性别对元素水平的影响在AD组中减弱，进一步支持AD破坏元素稳态调控。基于血清元素特征的机器学习模型表现出良好的AD分类性能，可作为微创筛查的补充手段，但认知评分预测性能较弱，提示元素谱主要捕捉疾病状态而非认知变异的全过程。研究局限性包括回顾性设计、认知数据缺失、单次元素测量、缺乏外部验证和混杂因素（如吸烟、饮食、环境暴露）未系统纳入。结论：该研究证明临床定义的AD与血清元素失调的特异性模式相关，而非单个元素孤立改变；年龄-性别调整后部分元素仍与AD独立相关，且与认知评分关联；基于血清元素谱的机器学习模型在AD识别中表现出有前景的性能，但在认知评分建模中性能较适中。这些发现支持血清元素谱作为AD识别的微创补充信息源，但需在生物标志物定义、纵向和外部验证队列中进一步验证才能考虑临床应用。
