Cell：为什么在长寿研究中需要优先考虑女性

为什么女性平均寿命比男性长，却往往在晚年面临更重的慢性疾病负担？为什么自然界一些繁殖力最强的动物，例如蜂后和裸鼹鼠后，也拥有超长的寿命？一篇将于8月6日发表在thinCell上的文章提出了“生殖韧性假说”（RRH），为思考这些问题提供了一种新的视角。该假说由巴克研究所的研究人员提出，通常被视为对立的生物学力量——生殖和寿命——在生命历程的背景下可能紧密相连。作者认为，女性可能是探索延长人类健康寿命方法的关键力量。

　　

一篇将于8月6^日发表在《细胞》（ Cell）杂志上的观点文章提出了“生殖韧性假说”（RRH），为思考这些问题提供了一种新的视角。该假说由巴克学院教授潘卡杰·卡帕希博士和高级博士后帕明德·辛格博士共同提出，认为生殖和寿命——通常被视为对立的生物学力量——在生命历程的背景下可能紧密相连。作者认为，女性可能是探索延长人类健康寿命方法的关键力量。

“如果我们想了解生物体衰老的原因，大自然指引我们去研究女性，因为在女性这个性别中，生殖对衰老过程的影响最为深刻，”该论文的资深作者、巴克教授潘卡杰·卡帕希博士说道。

辛格表示：“生殖韧性假说为理解为何在某些生物环境中生殖会加速衰老，而在另一些生物环境中生殖却与超长寿命相关，提供了一个新的进化框架。核心问题并非仅仅是生物体繁殖了多少，而是持续生存对于未来的繁殖成功、后代存活、抚育后代或广义适应性是否仍然至关重要。”

重新审视生殖投入与衰老之间的关系 

经典的进化衰老理论通常将繁殖和寿命描述为一种权衡。由于生物体的能量有限，大量投入繁殖应该会减少维持身体长期运转所需的资源。作者指出，虽然这种解释有用，但它并不能完全解释自然界中反复出现的一个模式：在许多物种中，在妊娠、哺乳、抚育后代或群体繁殖方面投入最多的性别，往往也是寿命更长的性别。

RRH提出，当繁殖成功取决于能否存活足够长的时间以进行多次繁殖、照顾后代或支持亲属和社会群体时，进化可能会青睐那些增强身体承受压力能力的生物程序。在这种情况下，繁殖和长期维持可能会变得相互关联，而不是相互对立。

“我们的观点有助于解释为什么雌性哺乳动物的寿命通常比雄性长，为什么昆虫女王能够兼具非凡的生育能力和长寿，以及为什么在父亲提供大量幼崽照料的物种中，雄性的寿命可以与雌性的寿命持平或超过雌性的寿命，”领导卡帕希实验室研究的辛格说道。

更年期与女性健康寿命的新视角

该框架还为解读人类更年期和女性健康与生存悖论提供了一种新方法。女性的寿命通常比男性长，但她们晚年往往更容易受到慢性疾病、残疾或体弱的困扰。

作者提出，不应仅仅将更年期视为生育能力的终结。相反，它可能代表着生殖能力逐渐丧失的一个重要转折点。

在生殖期，卵巢信号与控制新陈代谢、骨骼维持、免疫调节、大脑功能、应激反应、组织修复以及器官间通讯的系统相互整合。随着卵巢功能的衰退，这种生殖-躯体通讯网络可能变得不稳定，从而暴露出原本受到缓冲的脆弱性。

在这种框架下，更年期不仅仅是雌激素的流失，它代表着连接生殖功能和全身维持的信号和生理网络的更广泛的紊乱。

“卵巢不应仅仅被视为产生卵子和性激素的器官，”辛格说，“它还可能充当一个通信枢纽，其内分泌、代谢、免疫和旁分泌信号有助于协调远距离器官的生理状态。当这种沟通减弱时，后果可能远远超出生育能力。”

作者强调，生殖激素（RRH）并非解释女性衰老的唯一雌激素机制。雌激素具有复杂且特异于不同组织的作用，其效果取决于受体类型、作用时间、遗传背景、炎症状态以及疾病阶段。此外，衰老还通过DNA损伤、蛋白质聚集、线粒体功能障碍、干细胞耗竭以及特定组织退化等过程进行，这些过程可能独立于生殖状态的发生。

“我们并不认为卵巢衰老是全身性衰老的唯一原因，”卡帕希说，“相反，卵巢功能衰退可能削弱了生理调节的一个重要层面。这种丧失可能会与年龄增长、遗传因素、炎症、代谢、环境暴露以及组织特异性损伤相互作用。”

生殖力下降作为衰老的性别特异性特征

作者提出，生殖力的丧失应被视为衰老过程中一种具有性别特异性的关键特征。与其他衰老标志物类似，这一过程在正常衰老过程中出现，其加速则可能加剧与年龄相关的功能衰退。有趣的是，在实验模型中，恢复卵巢功能或相关信号通路已被证明能够改善健康相关结局。

辛格表示，将生殖力衰退称为一种性别特异性特征，会改变我们对生殖衰老的理解。这不仅仅是一个生育能力终止的标志，而可能是一种上游且具有时间特性的转变过程，同时影响多个组织和衰老机制的发展轨迹。

卡帕希表示，RRH挑战了生物医学研究中一个长期存在的局限。“几十年来，许多临床前研究主要依赖雄性动物或从未怀孕过的年轻雌性动物。然而，妊娠、哺乳期、更年期、卵巢手术以及生育史都可能对代谢、免疫系统、大脑及其他器官产生持久影响。如果仅将这些因素视为实验变异的来源，研究人员可能会忽略抗逆性和疾病易感性的基本机制。”

从进化假说到实验发现

在此框架基础上，辛格和卡帕希正在研究卵巢如何与远处器官（包括大脑、骨骼、免疫系统和代谢组织）进行沟通。他们的研究旨在了解生殖衰老如何干扰这种沟通，以及是否可以在不完全依赖传统激素替代疗法的情况下，恢复有益的卵巢信号。

更广泛的目标是确定那些通过繁殖、照料和生理应激来保护雌性而进化的机制，能否被识别并用于保护晚年健康。

“研究雌性并不是衰老研究的一个专门分支，”卡帕希说，“而是发现进化过程中已发展出的生物机制的机会，这些机制有助于在繁衍和育儿等严苛条件下维持生存。”

辛格补充道：“女性生物学不仅应被优先关注，以弥补生物医学研究中长期存在的差距，还因为它可能揭示出有助于我们理解如何延长男女健康寿命的抗逆机制。”

重新思考老龄化研究的未来

作者概述了生殖健康（RRH）的11个分支，这些分支可能改变衰老研究的设计方式及其向医学的应用。他们呼吁在人类研究中常规记录生育史，包括青春期、妊娠、哺乳期、绝经、激素治疗以及卵巢手术。此外，动物研究也应超越仅比较雄性与处女雌性的模式，而应纳入有生育经历、产后生育及卵巢信号丧失的模型。

辛格表示：“生育史不应仅仅被视为实验性变异，它可能揭示出传统研究所忽视的关于抗逆性、疾病易感性和治疗反应的重要机制。”

作者还建议开发针对性别和生殖状态的特异性生物标志物，绘制生殖过渡如何影响各器官衰老的图谱，并识别除传统性激素之外由卵巢产生的信号。这些发现有助于指导干预措施，以维持全身健康，而无需必然延长生育能力。对雌性昆虫、裸鼹鼠及其他异常耐受物种的比较研究，也可能揭示出自然演化出的机制，将繁殖与长期体细胞维护联系起来。

“这些分支为将假设转化为可验证的实验以及更精确的干预措施提供了路线图，”卡帕希说，“要全面理解衰老，我们不仅需要考虑生物学性别，还需关注生殖状态和生命历程。”