Cell：迄今最高质量的二倍体人类基因组构建完成

　　

端粒到端粒（T2T）联盟的科学家们近日成功构建了真正意义上的人类完整基因组，同时包含父母双方的全套染色体序列。这一突破于8月6日发表在《Cell》杂志上，有望推进研究进展，并改善遗传病的诊断。

约翰·霍普金斯大学、美国国家人类基因组研究所（NHGRI）和美国国家标准与技术研究院（NIST）领导的研究团队构建了迄今为止最完整、最高质量的人类基因组序列，填补了基因组中最后的缺口。

共同通讯作者、约翰·霍普金斯大学的Adam Phillippy教授表示：“对个体全基因组进行测序很快将成为常态。这将带来什么？当人们在出生时就能生成完整基因组，将其附在病历上，并据此指导其一生的精准医疗时，医学的未来将呈现何种面貌？”

《Cell》和《Cell Genomics》杂志上今日共发表了12篇论文，阐释了基因组学领域的进展。除了人类完整基因组外，另外八种脊椎动物（包括猕猴、狨猴和斑胸草雀）的基因组序列也同期发表。

T2T联盟于2022年完成了具有开创性意义的首个人类完整基因组组装工作。此次的新研究则更进一步，成功重建了完整的“二倍体”基因组，这意味着每个基因组中都包含每条染色体的两个拷贝，分别遗传自父母双方，略有不同。

“第一个T2T项目就像完成一幅巨大的拼图，” Phillippy说。“这次，我们把两套类似的拼图碎片（一套来自妈妈，一套来自爸爸）全部放在了同一个盒子里。因此，这在计算上是一个更大的挑战，但我们已经解决了。”

研究人员此次对名为HG002的人类基因组进行了测序。他们在二倍体基因组的99.4%区域内实现了近乎完美的准确率。

这个基准数据集新增了701.4 Mb的常染色体和两条性染色体（216.8 Mb）的内容，其中包括此前无法获取的、与癌症和神经系统疾病相关的部分。

共同通讯作者、NIST科学家Justin Zook表示：“我们对首个参考材料基因组的遗传组成进行了完整重建，这是多年来技术和分析方法不断进步的结果。这项成就为技术开发人员提供了所需的标准，以便他们能够测定并提升人类基因组中最复杂区域的准确性。”

Phillippy认为，这代表了一种范式转变：从试图找出个体基因组与参考基因组之间的差异，转变为真正地重建完整而独特的基因组。“这确保了基因组的任何区域都不会遗漏，而且分析质量不再取决于你与参考基因组的相似程度。”

他指出，2003年结束的人类基因组计划按今天的美元价值计算，总成本约为50亿美元。现在只需大约5,000美元就能获得更完整、更准确的结果，成本降低了百万倍。

这一突破为个性化基因组学奠定了基础。快速经济地对患者的整个基因组进行检测，这种能力有望大大提高罕见遗传病的诊断能力，尤其是在儿童群体中。

“虽然目前已开展此类遗传分析，但准确率较低。在超过一半的病例中，医生可能无法确定遗传病因，” Phillippy谈道。“我们希望这些完整的基因组能够弥补罕见病诊断中的不足，并为患者家庭提供他们所需的答案。”

从长远来看，研究团队预计这一新基准将让医生更容易预测任何患者的疾病风险。Phillippy指出，医生目前已使用BRCA1和BRCA2基因突变来预测乳腺癌风险，但完整的基因组可以改善癌症和复杂疾病的风险预测，包括心脏病、免疫系统疾病和精神疾病。

“我们期望发现与已知疾病相关的新变异，”他说。“再结合许多非人类物种的基因组数据，这将使我们能够训练基于人工智能的基因组模型，从而更准确地诊断罕见遗传病，并为个性化医疗提供信息。”