磷酸盐约占出生时体重的0.6%，占成人体重的约1%。该阴离子对于许多必需的人类细胞过程至关重要，包括能量代谢和细胞信号传导；它也是磷脂双分子层和核酸结构的关键组成部分。此外，磷酸盐还负责维持细胞内的酸碱平衡、神经系统的功能以及保持骨骼的完整性。正常血清磷酸盐水平在整个生命过程中发生变化，从新生儿期到青春期，并在青春期结束时稳定于成人水平。血清磷酸盐稳态通过膳食摄入、细胞内和细胞间转移以及由成纤维细胞生长因子23（FGF23）、甲状旁腺激素（PTH）和1,25-(OH)2D3介导的排泄/吸收/重吸收过程来维持。在这一稳态网络中，膳食来源和当前基于人群的摄入量数据凸显了现代饮食中普遍存在的过量供给，这可能影响慢性疾病结局。最终，血清磷酸盐浓度的改变导致多种病理状况，包括先天性和获得性疾病。这些疾病可能涉及低磷血症或高磷血症，每种情况均以广泛的临床表现谱为特征，其中部分主要影响肌肉骨骼系统。基于上述证据，本综述的主要目的是从生物-分子和临床角度审视磷酸盐相关病理状况，同时考虑针对磷酸盐平衡管理的靶向营养和临床策略。管理及鉴别诊断的算法也被纳入考量，从而为这一对临床医生日益重要的医学领域提供近期综述。
**1. 引言**
磷酸盐约占出生时体重的0.6%，成人期则约占体重的1%：其中85%的磷酸盐存在于骨骼和牙齿中，其余15%存在于细胞外液和软组织中。磷酸盐对于众多生理过程至关重要，包括细胞代谢和信号传导，并在维持磷脂双分子层和核酸结构方面发挥着关键作用。此外，磷酸盐在细胞内酸碱缓冲中起关键作用，对包括神经元在内的ATP依赖性细胞过程不可或缺，并且是维持骨骼完整性所必需的。
**2. 材料与方法**
本叙述性综述通过对PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库进行结构化文献检索完成，涵盖截至2026年1月发表的文献。检索策略结合了医学主题词表（MeSH）和相关的文本关键词，并使用布尔运算符（AND、OR）连接：“phosphate”、“mineral metabolism”、“phosphatonins”、“hypophosphatemia”、“hyperphosphatemia”、“biomineralization”、“FGF23”、“Klotho”、“vitamin D”、“parathyroid hormone”、“chronic kidney disease”、“tumor-induced osteomalacia”和“X-linked hypophosphatemia”。纳入标准包括英文同行评审文章，包括原始临床和实验研究、国际指南、荟萃分析以及关键的叙述性或系统性综述。会议摘要、致编辑的信函、非英文出版物或聚焦于人类磷酸盐代谢范围之外主题的文章被排除。
**3. 膳食摄入、来源与建议**
膳食磷在人类饮食中广泛存在，并以两种不同形式存在：有机磷和无机磷。有机磷酸盐天然与蛋白质结合，主要存在于富含蛋白质的食物中，如乳制品、肉类、鱼类、蛋类、豆类和坚果。其肠道吸收通过钠依赖性磷酸盐协同转运蛋白IIb型（NaPiIIb）介导的主动跨细胞转运和被动细胞旁通路进行，产生约40%至60%的中等生物利用度。值得注意的是，来自植物性食物（如谷物和豆类）的有机磷酸盐吸收率显著较低（通常低于30%），原因是存在植酸盐，人类酶无法有效降解这些物质。相比之下，无机磷酸盐在现代工业化食品生产中被广泛用作食品添加剂，包括超加工食品、快餐和碳酸饮料。与有机磷酸盐不同，无机磷酸盐不与蛋白质结合；它们在肠腔中迅速解离，并通过不可饱和的细胞旁通路被吸收，具有极高的生物利用度，接近90%至100%。当前的临床指南，例如膳食参考摄入量（DRIs）和欧洲权威机构的指南，建议健康成人每日磷允许量（RDA）约为700 mg，以维持全身矿物质平衡。然而，大规模人群研究（如美国国家健康与营养调查，NHANES）显示，现代社会中的实际膳食摄入量显著超过这些建议，西方人群通常达到1200至1400 mg/天。这种显著的人群膳食过量供给主要源于无机磷酸盐添加剂的隐蔽消费。虽然观察性研究表明高膳食磷摄入量与不良慢性结局之间存在关联，但在推断直接因果关系时需谨慎，因为关于硬临床终点的干预性证据仍然有限。
**4. 磷酸盐稳态**
血清磷酸盐水平受到精细调控，并受多种激素调节，包括甲状旁腺激素（PTH）、维生素D激素活性形式1,25-二羟基维生素D（1,25-(OH)
2D
3）以及成纤维细胞生长因子23（FGF23）。磷酸盐通过NaPiIIb从小肠吸收，并被肾脏过滤，根据身体需求进行重吸收或排泄。磷酸盐重吸收的主要部位是肾近端小管。事实上，约70%的滤过磷酸盐负荷在近曲小管被重吸收，而约10%在近直小管和肾单位远端节段被重吸收。在血液中，磷酸盐浓度维持在一个狭窄范围内，随年龄变化，成人约为0.9–1.5 mM。大量研究表明，循环中的体液因子，统称为磷调素，可导致磷酸盐失调。其中，FGF23代表占主导地位的内分泌磷尿激素，而其他因子（包括sFRP4、MEPE和FGF7）似乎发挥更具情境依赖性。FGF23由骨细胞和成骨细胞产生：它抑制1,25(OH)
2D
3，抑制骨矿化，可诱导心脏肥大，并刺激人冠状动脉内皮细胞中一氧化氮（NO）合成和活性氧（ROS）生成。此外，FGF23通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导抑制PTH表达并降低PTH血浆水平。FGF23还与先天免疫应答的调节有关。在病理条件下，可观察到FGF23的促炎作用：在肝脏中，FGF23上调白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）的表达，促进慢性肾脏病（CKD）中的炎症。
FGF23的释放受多种因素介导，如膳食磷摄入量升高、血清磷酸盐水平、1,25(OH)
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3的活性、钙浓度、促红细胞生成素、铁缺乏、代谢性酸中毒以及炎症因子的存在。FGF23通过与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）相互作用发挥其生物活性，其中已鉴定出4种亚型（FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4）。FGFR由三个免疫球蛋白样结构域（Ig1、Ig2和Ig3）组成的胞外部分、一个跨膜单螺旋结构域和一个具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域组成。在Ig1和Ig2之间有一段酸性氨基酸序列，称为“酸盒”，它不直接结合FGF23，但可能调节配体结合和受体特异性。FGF23的实际结合主要通过Ig2和Ig3结构域发生，这两个结构域构成配体识别界面。根据文献数据，FGF23能够与FGFR亚型1、3和4相互作用。具体而言，在组织水平，FGF23的内分泌活性由FGF23-FGFR复合物与Klotho蛋白的相互作用介导。Klotho在肾脏和甲状旁腺中高表达，其胞外部分发挥关键的辅因子功能，由KL1和KL2两个结构域组成。
FGF23的主要作用部位是肾近端小管；在此水平，FGF23通过调节钠依赖性磷酸盐转运蛋白a（NaPiIIa）和c（NaPiIIc）的细胞表达来控制磷酸盐稳态，同时也通过降低1,25(OH)
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3水平来实现调控。两种NaPiII亚型表达的调节通过与FGFR1的相互作用发生，而抑制1,25(OH)
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3生物合成则通过FGF23与FGFR亚型3和4的相互作用发生。该过程涉及1-α-羟化酶的功能性抑制和24-羟化酶的刺激。肾脏中活性维生素D生物合成的减少因此导致肠道中膳食磷酸盐吸收减少。
MEPE编码约60 kDa的糖基化蛋白，属于小整合素结合配体N-连接糖蛋白（SIBLINGs）家族成员。MEPE敲除动物表现出骨密度增加，提示其可能作为矿化抑制剂。sFRP4是frizzled蛋白家族成员，包含一个与膜结合Wnt受体胞外结构域具有高度同源性的富含半胱氨酸结构域。已观察到sFRP4通过降低近端小管刷状缘膜和负鼠肾上皮细胞表面的NaPiIIa表达来抑制钠依赖性磷酸盐转运。
**5. 磷酸盐在生命周期中的作用**
婴儿和儿童的磷酸盐浓度通常高于成人，这反映了骨骼生长和矿化需求的增加。肠道和肾脏磷酸盐处理的年龄依赖性变化（包括钠-磷酸盐协同转运蛋白的表达）可能导致了这种随成熟而发生的生理性下降。磷酸盐在青春期生长突增期间的矿化过程中也发挥主要作用。事实上，大量研究表明，不同年龄的男性和女性之间磷酸盐水平存在差异，提示激素水平与血清磷酸盐水平之间可能存在相关性。磷酸盐需求从儿童期到青春期再到成年期逐渐减少，尽管即使在40岁之后，性别之间的血清水平差异仍然存在。Koek等人的研究发现，血清磷酸盐的性别相关差异具有年龄依赖性：45岁以上女性的血清磷酸盐水平高于男性。此外，45岁以上女性的水平高于45岁以下女性。支持这些发现的是，多项研究表明绝经后女性的血清磷酸盐水平高于同龄男性。
在生命过程中，血清磷酸盐水平的变化通常伴随着血清钙水平的变化。事实上，除了衰老过程中所有身体器官的功能衰退和能量代谢下降外，最近出现了一种新假说，即磷酸盐-钙二重奏在指导代谢衰老中发挥主要作用。与该假说一致，以磷酸盐调节通路（特别是FGF23-Klotho轴）破坏为特征的实验模型表现出早衰样表型，这种表型可通过磷酸盐负荷正常化而部分逆转，支持磷酸盐过量在机体衰老中的贡献作用。磷酸盐在能量代谢调节中发挥重要作用，既通过调节餐后葡萄糖在肌肉和肝脏中的积累，也通过响应大脑和骨骼肌需求的能量代谢物分布。磷酸盐的全身分布完全依赖于血液运输，而血液运输受衰老过程强烈影响，因为血管中可能发生结构变化。因此，在老年人中，无机磷酸盐的最佳储备是骨组织。骨骼通过骨细胞的机械感受器活性在每次运动活动中受到机械刺激。然而，在衰老过程中，骨组织对机械刺激的敏感性降低，减弱了其正常调节磷酸盐和钙稳态的能力。这种受损的调节导致骨矿物质密度降低和骨质疏松症风险增加。磷酸盐-钙稳态的破坏也损害神经和肌肉系统的功能。因此，与年龄相关的磷酸盐-钙代谢改变可加速生理性衰老并增加与老年相关的代谢疾病风险。
**6. 遗传性和获得性低磷血症**
在成人中，低磷血症定义为血清磷酸盐浓度低于参考范围下限（<2.5 mg/dL或<0.80 mmol/L）。通常按严重程度分类：轻度（2.0–2.4 mg/dL/0.65–0.79 mmol/L）、中度（1.0–1.9 mg/dL/0.32–0.64 mmol/L）和重度（<1.0 mg/dL/<0.32 mmol/L）。在儿科人群中，低磷血症必须始终使用年龄和性别调整的参考区间进行评估，因为正常的儿童基线浓度显著较高以支持骨骼生长。在此背景下，虽然遗传性形式在遗传学领域占主导地位，但膳食磷摄入不足或严重营养限制与不良慢性疾病结局的联系日益增多。尽管磷在现代工业化饮食中广泛可得，但长期膳食摄入不足（常见于严重营养不良、慢性酒精滥用或长期进食障碍）会引发慢性低磷血症状态，显著影响长期代谢健康。随着时间的推移，低膳食磷供给会耗竭细胞内三磷酸腺苷（ATP）池，导致骨骼肌功能进行性下降和慢性代谢性疲劳。此外，从骨骼角度来看，持续不足的膳食磷摄入损害了羟基磷灰石形成所需的必要矿物质基质，导致慢性骨重塑失衡。长期而言，这种营养缺乏表现为成人骨软化症和代谢性骨病，其特征是严重骨痛、身体活动能力受损、骨矿物质密度进行性降低以及慢性骨骼脆性风险增加。人类磷酸盐调节通过FGF23-Klotho复合物进行。一些实验研究将FGF23-Klotho复合物的过度活性与磷酸盐排泄增加和随之而来的低磷血症联系起来。以低磷血症为特征的疾病可能与FGF23相关或不相关。
**6.1. FGF23依赖性遗传性低磷血症性佝偻病**
**6.1.1. X连锁低磷血症（XLH）**
XLH（OMIM 307800）是最常见的遗传性佝偻病形式，发病率约为1:20000，由X染色体上具有内肽酶同源性的磷酸盐调节基因（PHEX）的显性失活突变引起。该基因主要在成骨细胞和牙齿中表达。PHEX的致病性变异导致循环FGF23水平升高，进而引起近端肾小管中NaPiIIa-c表达减少，从而损害肾小球超滤液中磷酸盐的重吸收。此外，在骨骼健康方面，XLH患者中FGF23抑制1α-羟化酶并增加24-羟化酶的表达，干扰维生素D代谢。因此，这些患者的特征是骨代谢失调，表现为类骨质增加和矿化延迟延长。该状况与颅骨形状异常（颅缝早闭、额部隆起）和关节异常有关。此外，在儿童中，承重骨因佝偻病而变形。诊断通常在表现为步态、生长和运动发育迟缓、身材矮小、下肢畸形、骨痛和运动活动功能受限的儿童中作出。成人XLH主要表现为活动受限、肌肉骨骼疼痛、肌无力和听力障碍。众所周知，磷化合物在肌肉骨骼功能中发挥重要作用，尤其是高能磷酸盐如ATP、二磷酸腺苷（ADP）和磷酸肌酸（PCr）。因此，肌无力可被视为XLH的内在临床特征，既由于导致肌肉人体工程学欠佳的骨骼畸形，也由于磷酸盐代谢缺陷导致的肌肉功能受损。Burosumab是一种针对FGF23的人单克隆抗体，代表XLH的靶向疾病修饰疗法，与传统治疗相比，可显著改善肾磷酸盐重吸收、血清磷酸盐水平、骨矿化和身体功能。
**6.1.2. 常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病（ADHR）**
ADHR（OMIM 193100）是一种非常罕见的遗传性低磷血症性佝偻病，具有可变发病年龄和显著临床异质性。受累个体表现出不完全外显率，早发型ADHR患者可见生长迟缓、佝偻病和下肢畸形。相反，成人发病的ADHR患者表现为骨软化症、虚弱、骨痛和骨折。ADHR的发病与FGF23基因枯草杆菌样前蛋白转化酶（SPC）识别位点的四个突变有关。这些突变使FGF23抵抗酶切，导致完整的、具有生物活性的循环FGF23水平升高。铁缺乏通过刺激FGF23基因转录和减少其降解（由于ADHR突变）来增加FGF23的生物活性；外显率受铁耗竭状态调节。
**6.1.3. 常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病（ARHR）**
牙本质基质蛋白1（DMP1）的纯合突变已被确定为常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病1型（ARHR1）（OMIM 241520）的原因。DMP1是在牙齿和骨骼中高表达的非胶原酸性磷蛋白，在牙本质生成和成骨过程中发挥关键作用。此外，DMP1对于成骨细胞分化为骨细胞至关重要。由于报道的病例很少，该疾病的临床特征尚未被明确定义，特别是在骨微结构方面。Ni等人研究了来自三个无血缘关系家庭、表现为下肢畸形和身材矮小的五名中国患者。外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP1）被认为是骨骼和软组织矿化的关键调节因子。已知ENPP1的双等位基因功能丧失突变与常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病2型（ARHR2）（OMIM 613312）相关。携带ENPP1功能丧失突变的个体血液中无机焦磷酸盐（PPi）水平降低，导致钙和磷酸盐沉淀，形成磷酸钙沉积物，特别是在血管内弹力层、软骨和某些软组织中。ARHR2的临床表现包括骨骼畸形、身材矮小、下肢畸形、颅缝早闭、骨折、骨和肌肉疼痛，以及在某些情况下的进行性混合性听力损失。
**6.2. FGF23非依赖性遗传性低磷血症**
**6.2.1. 伴高钙尿症的遗传性低磷血症性佝偻病（HHRH）**
HHRH（OMIM 241530）是一种FGF23非依赖性的遗传性低磷血症性佝偻病，由溶质转运蛋白家族34成员3（SLC34A3）基因的双等位基因变异引起。这些突变导致近端小管中NaPiIIc功能障碍，引起慢性肾磷酸盐丢失。在受累个体中，肾小管磷酸盐重吸收减少导致慢性低磷血症，表现为佝偻病或骨软化症、肢体畸形、身材矮小、骨痛和肌无力。低磷血症刺激1,25(OH)
2D
3的补偿性增加，从而增加肠道钙吸收，导致高钙尿症。尽管PTH水平正常或降低，但过量的尿钙排泄促进肾钙质沉着症。
**6.2.2. 维生素D依赖性佝偻病**
维生素D在暴露于紫外线B射线后在皮肤中转化为胆钙化醇（维生素D
3），或从饮食中摄入维生素D
2（麦角钙化醇）或D
3。维生素D需要两次羟基化才能激活：第一次由细胞色素P450家族2亚家族R成员1（CYP2R1）催化，产生25-羟基维生素D（25-(OH)D）；第二次由1-α-羟化酶（细胞色素P450家族27亚家族B成员1，CYP27B1）催化，产生激素活性形式。25-或1-α-羟基化的缺陷导致维生素D无法激活，从而引起类似于维生素D缺乏的状态。维生素D依赖性佝偻病（VDDR）主要是维生素D激活或作用障碍，损害肠道钙和磷酸盐吸收。虽然由低钙血症触发的继发性甲状旁腺功能亢进可诱导暂时性尿磷酸盐丢失，但VDDR本质上是肠道吸收缺陷，而非原发性肾磷酸盐消耗性疾病。VDDR 1A型（VDDR1A）（OMIM 264700）与CYP27B1基因功能丧失突变相关。VDDR1A是一种常染色体隐性遗传的维生素D代谢障碍，通常在出生后第一年内发病。VDDR1A表现为引起低钙血症的神经系统症状、骨骼异常、生长迟缓、1,25(OH)
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3水平低、低磷血症、碱性磷酸酶（ALP）升高、继发性甲状旁腺功能亢进和放射学异常。1-α-羟化酶的缺失降低1,25(OH)
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3水平，导致肠道磷酸盐和钙吸收受损，从而引起低磷血症和低钙血症。CYP2R1突变导致维生素D依赖性佝偻病1B型（VDDR1B）（OMIM 600081）发病。VDDR1B是一种发生于儿童期的严重佝偻病，易与经典维生素D缺乏相混淆。
**6.3. FGF23依赖性继发性低磷血症**
在FGF23依赖性继发性低磷血症的病因中，肿瘤诱导的骨软化症（TIO）（OMIM 605380）作为一种罕见的副肿瘤综合征和最常见的获得性低磷血症性骨软化症形式而突出。这是一种由小型、通常良性、生长缓慢的表达FGF23的间质肿瘤引起的疾病。事实上，TIO的生化特征表现为低磷血症和FGF23水平升高或不适当正常。症状包括肌肉和骨骼表现、骨痛、虚弱和疲劳、活动能力下降，甚至多发骨折，从而导致活动能力下降和使用行动辅助设备的需求。间充质磷尿肿瘤在大多数情况下是TIO的病理实体。这些肿瘤可位于身体任何部位（下肢、上肢、头颈部、胸部和腹部、骨盆、脊柱、颅面骨、软组织，以及更罕见的内脏器官），涉及骨和结缔组织。TIO治疗的最新非手术选择包括burosumab（可改善不可切除肿瘤患者的低磷血症和症状），以及在特定情况下使用西那卡塞或受体类似物来调节磷尿。
**6.4. FGF23非依赖性继发性低磷血症**
FGF23非依赖性继发性低磷血症的病因包括：因治疗糖尿病酮症酸中毒而给予胰岛素导致的细胞内磷酸盐分布、营养不良期后的再喂养综合征、因胞质磷酸果糖激酶活性增加导致的代谢性或呼吸性碱中毒、酒精摄入或戒断、葡萄糖输注、因渗出性渗漏导致的严重烧伤、激素药物、创伤、快速细胞增殖、儿茶酚胺给药、β-肾上腺素能激动剂和碳酸氢钠。归因于严重营养限制或严重营养不良的磷酸盐摄入减少也可能是FGF23非依赖性继发性低磷血症的原因。另一方面，克罗恩病、小肠切除术、减肥手术和乳糜泻代表维生素D肠道吸收不良的原因，进而导致继发性低磷血症状态。获得性范可尼综合征涉及毒素或药物对肾小管的直接损伤，导致广泛性近端肾小管病变和随后的低磷血症。原发性和继发性甲状旁腺功能亢进也代表FGF23非依赖性继发性低磷血症的原因。具体而言，维生素D缺乏、慢性肾功能衰竭引起的继发性甲状旁腺功能亢进以及肾移植后的低磷血症是继发性甲状旁腺功能亢进的例子。
**7. 急性和慢性高磷血症的状况**
高磷血症定义为血浆磷酸盐水平超过年龄特异性的正常参考阈值：成人>4.5 mg/dL（>1.45 mmol/L），儿科人群根据年龄为>5.5至6.5 mg/dL（>1.8至2.1 mmol/L）。它可由破坏调节磷酸盐水平的复杂网络的遗传性或获得性疾病引起。肠道、骨骼和肾脏是参与磷酸盐吸收、储存和排泄的关键器官。当磷酸盐摄入因外源性来源、激素功能障碍或肾功能受损而超过正常水平时，磷酸盐稳态受损，导致高磷血症。在此背景下，越来越多的流行病学和人群数据强调，高磷血症的有害影响不仅限于晚期肾功能衰竭，高膳食磷摄入量也逐渐与肾功能正常的个体的不良慢性疾病结局相关联。在基于人群的流行病学队列中，持续的高膳食磷摄入量已被观察性地与心血管风险增加和动脉硬化相关联。然而，这些发现代表流行病学相关性而非已证实的因果关系，强调需要区分观察性关联和已验证的临床影响。这种临床关系主要通过FGF23-Klotho内分泌轴的慢性过度刺激和血清磷酸盐在高正常范围内的微妙、持续升高来介导，这会触发内皮功能障碍和低度全身性炎症。此外，长期过量的磷酸盐摄入破坏全身矿物质稳态，诱导骨重塑失衡，导致骨矿物质密度降低和慢性骨骼疾病（包括脆性骨折）风险增加。
**7.1. 跨细胞转移引起的急性高磷血症**
**7.1.1. 肿瘤溶解综合征（TLS）**
急性高磷血症包括肿瘤溶解综合征（TLS），可发生于接受癌症治疗的患者，在血液系统恶性肿瘤患者中尤为普遍。TLS的特征是肿瘤细胞溶解后细胞内内容物（如核酸、电解质和其他细胞成分）迅速释放到血液中。癌细胞比正常细胞表达更多的磷酸盐协同转运蛋白并储存更多的无机磷酸盐，对肿瘤生长有影响，形成一个有害循环：磷酸盐水平升高导致肾小管中钙-磷酸盐沉淀引起的急性肾功能不全。此外，持续的高磷血症可导致结缔组织内钙-磷酸盐沉积，显著增加转移性钙化的风险。TLS可导致代谢失衡和严重并发症，包括高磷血症、高钾血症、高尿酸血症和低钙血症。事实上，溶解的肿瘤细胞释放的大量细胞内磷酸盐进入血液可对身体产生多种不良影响，形成的钙-磷酸盐复合物可在肾小管中沉淀，引起心律失常、痉挛、肌无力和手足抽搐。
**7.1.2. 横纹肌溶解症**
一种以骨骼肌组织快速分解为特征的严重医学状况，导致磷酸盐从肌肉细胞中释放。横纹肌溶解症的临床体征包括肌肉疼痛、虚弱、肌红蛋白尿和血清肌酶升高。这种病理可导致钾缺乏、高尿酸血症和高钙血症。
**7.2. 肠道磷酸盐吸收增加引起的急性高磷血症**
通过食物摄入后的肠道吸收，身体维持足够的血清磷酸盐水平。一旦摄入并到达肠道水平，磷酸盐通过可饱和的钠依赖性跨细胞和不可饱和的钠非依赖性细胞旁通路被吸收。由于肠细胞顶膜上存在NaPiIIb和钠依赖性磷酸盐转运蛋白（PiT-1），磷酸盐被内化。它扩散到血浆循环中，典型值在3 mg/dL至4.5 mg/dL之间。肠道磷酸盐协同转运蛋白受激素调节，维生素D、FGF23和PTH等因素调节其表达，并在磷酸盐过量条件下抑制磷酸盐吸收。磷酸盐主要存在于乳制品中，但也存在于鱼类、肉类和谷物中，但由于植酸盐的存在，豆类和谷物中磷酸盐的生物利用度相对较低。然而，由于超加工食品中磷酸盐添加剂的存在，工业化国家的磷酸盐摄入量正在增加。高磷酸盐饮食可导致高磷血症，对健康产生有害后果。维生素D过量，也称为维生素D中毒或高维生素D血症，可导致多种健康问题，其中之一是由肠道磷酸盐吸收诱导的高磷血症。然而，在肾功能正常的个体中，膳食磷摄入通常不会引起急性高磷血症。
**7.3. 肾脏排泄减少引起的急性高磷血症**
急性肾损伤（AKI）导致肾小球滤过率（GFR）迅速下降，损害磷酸盐排泄，可导致高磷血症，进而引起体内钙-磷酸盐失衡。此外，除了钙和磷酸盐失调外，在AKI和慢性肾脏病（CKD）中观察到甲状旁腺功能亢进、高尿酸血症、FGF23升高以及维生素D和肾Klotho蛋白表达减少等改变。具体而言，AKI期间的继发性甲状旁腺功能亢进取决于AKI的持续时间、严重程度和程度、高磷血症和低钙血症。根据KDIGO标准，AKI定义为48小时内血清肌酐增加≥0.3 mg/dL或7天内≥1.5倍基线值，或尿量<0.5 mL/kg/h至少6小时；然而，多项研究表明磷酸盐是诊断和疾病严重程度的优秀候选生物标志物。
**7.4. 获得性慢性高磷血症**
慢性肾脏病（CKD）是慢性高磷血症最常见的原因。在CKD早期，血清磷酸盐水平通过FGF23产生增加维持在正常范围内，FGF23的作用是防止高磷血症。FGF23激素的作用是通过抑制NaPiIIb表达和抑制循环维生素D水平来减少肠道磷酸盐吸收，从而减少肠道磷酸盐摄取。在CKD中，长期高FGF23水平加剧维生素D缺乏，促进低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进。当GFR降低时，这些适应机制不足以维持磷酸盐平衡，当GFR降至30 mL/min以下时血清磷酸盐升高。此外，在CKD后期，FGF23、磷酸盐和PTH水平显著升高，增加心血管事件和死亡风险。高磷血症被认为是CKD患者血管钙化过程的决定因素。值得注意的是，基于人群的研究表明，即使在没有明显CKD的个体中，血清磷酸盐水平也随衰老而趋于增加，表明与年龄相关的磷酸盐负担可能有助于CKD之外的血管钙化和心血管风险。在高磷血症存在下，血管平滑肌细胞（VSMCs）经历向骨软骨表型的转分化过程。这种表型重塑促进钙化微环境的建立，有利于钙-磷酸盐复合物的成核和沉积。肾功能受损还导致矿物质和骨代谢紊乱（MBD）。在CKD-MBD中，观察到骨和矿物质代谢改变以及骨脆性增加、骨折和相关血管和瓣膜钙化等临床事件。CKD个体血管钙化过程不仅由高磷血症促进，也由FGF23水平升高促进。随着肾功能下降，血清磷酸盐水平升高，导致FGF23分泌增加。
**7.5. 获得性甲状旁腺功能减退症**
获得性甲状旁腺功能减退症主要源于PTH分泌减少，导致骨代谢异常。成人中该状况主要归因于涉及甲状腺、甲状旁腺、邻近颈部结构或恶性肿瘤颈部清扫术的手术干预。因此，获得性甲状旁腺功能减退症通常源于手术损伤。此外，与获得性甲状旁腺功能减退症相关的临床表现包括腋毛脱落、阴毛脱落、体毛生长增加、斑秃。循环PTH水平低导致高磷血症，最可能的原因是肾磷酸盐重吸收增加。高磷血症和低钙血症伴不适当低PTH水平是甲状旁腺功能减退症的特征性表现。钙水平在体内受到严格调控。当甲状旁腺功能衰竭时，PTH的产生和释放受损，导致对低钙血症的反应不足。因此，骨骼中钙的动员不足，肾重吸收减少，维生素D无法转化为其活性形式，而活性形式是肠道钙吸收所必需的。PTH还抑制肾脏中磷酸盐的重吸收，其缺失可导致血清磷酸盐水平升高。高磷血症导致身体各区域形成异位钙化，特别是在肾脏、大脑、眼睛或血管中。这在很大程度上是钙和1,25(OH)
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3治疗的结果。正常骨代谢改变，骨量增加。此外，Shoback等人发现甲状旁腺功能减退症患者的生活质量降低，肾结石、肾钙化和肾功能衰竭的风险增加。
**7.6. 遗传性高磷血症性疾病**
**7.6.1. 遗传性甲状旁腺功能减退症**
许多基因突变可导致甲状旁腺功能减退症，高磷血症是与其它重要临床症状相关的次要问题。然而，只有少数个体受遗传性甲状旁腺功能减退症影响，这影响甲状旁腺的发育或功能。遗传性甲状旁腺功能减退症可由22q11.2缺失综合征（也称为DiGeorge综合征，OMIM 188400）引起。该综合征的特征是广泛的临床谱，包括先天性心脏缺陷、颅面异常、胸腺发育不全伴可变免疫缺陷和神经发育障碍。约50%的受累个体发生低钙血症，主要归因于甲状旁腺发育异常或发育不全导致的甲状旁腺功能减退症。一些基因突变可影响甲状旁腺的胚胎发育，导致孤立性甲状旁腺功能减退症。最常见的原因是胶质细胞缺失转录因子2（GCM2）基因的功能丧失突变，该基因在甲状旁腺发育中起关键作用。常染色体显性遗传性低钙血症属于遗传性甲状旁腺功能减退症的范畴。常染色体显性遗传性低钙血症1型（ADH1）是一种以CASR基因产物活性增加为特征的遗传性疾病，该基因产物在维持全身钙稳态中起关键作用。这导致低钙血症、低PTH水平、尿钙升高和高磷血症。虽然ADH1通常遗传，但新生突变也相对常见。临床表型范围从儿童期癫痫发作到成年期无症状的轻度低钙血症。钙-磷酸盐稳态改变决定了严重并发症，包括肾钙质沉着症或结石症引起的肾功能障碍、基底节异位钙化、后囊下白内障、低骨转换和骨密度增加。
**7.6.2. 高磷血症性家族性肿瘤样钙质沉着症**
高磷血症性家族性肿瘤样钙质沉着症（HFTC）是一种常染色体隐性遗传病，以高磷血症和转移性钙化为特征，主要影响大关节周围的软组织。HFTC由FGF23、UDP-N-乙酰-α-D-半乳糖胺：多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶3（GALNT3）或Klotho（KL）基因的纯合或复合杂合失活突变引起。完整FGF23的缺乏导致肾磷酸盐重吸收增加和1,25(OH)
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3产生增加，进而增强肠道钙和磷酸盐吸收。由此产生的高磷血症促进软组织中异位钙-磷酸盐沉积物的形成。FGF23敲除小鼠模型表明，FGF23作用的缺失导致高磷血症和血清1,25(OH)
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3水平升高。这些小鼠还会出现异位血管和软组织钙化，并伴有寿命缩短。
**8. 低磷血症管理算法**
低磷血症的临床评估应主要侧重于识别导致血清磷酸盐水平下降的原因，这对于正确处理患者和建立最合适的治疗方案至关重要。血清磷酸盐水平具有昼夜节律模式，餐后变化显著，因此应在空腹状态下评估血清磷酸盐，并考虑性别和年龄特异性的正常范围。如果血清磷酸盐水平评估确认为低磷血症，下一步应进行全面的家族史和个人史采集。在计算肾小管磷酸盐重吸收率（TmP）与肾小球滤过率（GFR）的比值（TmP/GFR）之前，有必要检查家族史和饮食，以排除不需要肾脏检查的暂时性低磷血症原因。这应侧重于确定症状出现的年龄、识别任何牙齿异常，并调查肾钙质沉着症或相关疾病的病史。此外，此评估应同时进行完整的用药史回顾，以识别有时与低磷血症相关的药物使用（磷酸盐结合抗酸剂、抗逆转录病毒药物、静脉铁剂、化疗药物）。最后，应进行彻底的临床评估，以排除可能导致观察到的磷酸盐水平降低的任何急性临床状况，包括急性呼吸性碱中毒、甲状旁腺切除术后饥饿骨综合征、再喂养综合征、糖尿病酮症酸中毒。只有在排除这些潜在因素后，如果低磷血症的临床原因不清楚，下一步是验证肾磷酸盐消耗，这可以通过计算TmP/GFR来完成。这一步对于区分肠道磷酸盐吸收减少、内部分布或尿丢失很重要。为确保TmP/GFR的准确评估，血清和尿液样本必须在严格空腹条件下同时（配对）采集，因为非空腹或非配对样本可能由于磷酸盐处理的昼夜节律变化而导致显著的诊断误读。如果确认尿磷酸盐泄漏，鉴别诊断基于血清FGF23水平。在此背景下，应使用完整（iFGF23）或C端（cFGF23）免疫测定法评估循环FGF23水平。完整测定法选择性检测全长生物活性肽，而C端测定法定量完整激素及其裂解产物；因此，结果必须始终根据测定法和实验室特异性参考阈值进行
