《Diagnostics》：Clinical and Genetic Features in EYA1-Associated Branchio-Oto Syndrome: Cochlear Nerve Deficiency in Five of Thirteen Patients
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背景/目的：鳃-耳综合征（BOS）是一种常染色体显性遗传病，主要与EYA1致病性变异相关，其特征为鳃裂异常、耳部畸形和听力损失。然而，BOS中内耳畸形（尤其是严重畸形）的共存情况尚未得到充分研究。本研究旨在探讨EYA1相关BOS患者的临床与遗传特征，重点关注耳
背景/目的：鳃-耳综合征（BOS）是一种常染色体显性遗传病，主要与EYA1致病性变异相关，其特征为鳃裂异常、耳部畸形和听力损失。然而，BOS中内耳畸形（尤其是严重畸形）的共存情况尚未得到充分研究。本研究旨在探讨EYA1相关BOS患者的临床与遗传特征，重点关注耳蜗神经缺陷（CND）。方法：研究人员纳入2020年1月至2026年4月期间在一家三级医院耳鼻喉科门诊确诊的EYA1相关BOS患者。分析了临床表现、听力学评估、影像学及遗传学结果。结果：共纳入来自8个无血缘关系家庭的13例患者（6例女性，7例男性），年龄范围为0.3–58.3岁。鳃裂瘘管和耳前窦道各见于76.9%（10/13）的患者。平均纯音听阈（PTA）为74.3 ± 20.7 dB HL。共鉴定出8种EYA1变异（4种截断变异、2种大片段缺失和2种剪接变异），其中5种为新发变异（c.320_329del、c.518del、c.1307dupT、c.1475+1G>A和外显子12–18缺失）。CND在38.5%（5/13）的患者和26.9%（7/26）的耳中检出。携带CND的患者均携带EYA1截断变异（n = 3）或大片段缺失（n = 2），而携带剪接变异的患者中未观察到CND。结论：本研究鉴定出5种新的EYA1致病性变异，并提示CND可能是EYA1相关BOS中相对常见的影像学特征，尤其在携带截断变异或大片段缺失的患者中，但仍需更大规模研究来证实这一关联。
**EYA1相关鳃-耳综合征的临床与遗传特征：一项针对耳蜗神经缺陷的系统性研究解读**
**研究背景与问题**
鳃-耳综合征（Branchio-oto syndrome, BOS）是一种罕见的常染色体显性遗传病，主要与EYA1基因致病性变异相关，典型临床特征包括鳃裂异常、耳部畸形（如耳前窦道、外耳畸形）和听力损失。当合并肾结构异常或肾功能损害时，则归类为鳃-耳-肾综合征（Branchio-oto-renal syndrome, BORS），两者共同构成鳃-耳-肾谱系疾病（BORSD）。既往研究多集中于中耳和耳蜗的结构异常（如听小骨畸形、前庭导水管扩大、耳蜗发育不全），但对耳蜗神经本身（尤其是耳蜗神经缺陷，Cochlear nerve deficiency, CND）的关注不足。CND可导致更严重的听力损失和更差的预后，但目前在BOS/BORS患者中的发生率及与基因型的关联尚不明确。此前仅少数小样本研究报道了CND，其检出率约为27.8%，且多缺乏系统性的影像学评估。此外，BOS/BORS具有显著的临床异质性和不完全外显率，同一家系内携带相同EYA1变异的个体可呈现不同的表型。因此，研究人员开展本研究，旨在系统评估EYA1相关BOS患者的临床、听力学、影像学及遗传学特征，重点探讨CND的发生率及其与基因变异类型和听觉预后的潜在关联。该论文发表在《Diagnostics》期刊。
**主要技术方法**
研究人员采用高分辨率颞骨CT（HRCT）和内听道MRI（3.0-T，三维SPACE序列）对耳蜗神经进行形态学评估，CND定义为MRI上耳蜗神经细小或缺失，或CT上骨性耳蜗神经管直径<1.4 mm。遗传学分析方面，通过全外显子测序（Illumina NextSeq 550平台）鉴定候选变异，并经Sanger测序验证；拷贝数变异通过定量PCR（qPCR）确认。听力学评估包括纯音测听、听觉脑干反应（ABR）、宽频声导抗及言语识别率（SRS）测试。样本队列来源于2020年1月至2026年4月在上海交通大学医学院附属第九人民医院耳鼻喉科门诊连续收集的13例EYA1相关BOS患者（8个无血缘关系中国家庭）。
**研究结果**
**3.1 临床特征与听力表型**
13例患者（7男6女）年龄0.3–58.3岁，均表现为听力损失。鳃裂瘘管和耳前窦道各占76.9%（10/13），外耳畸形占38.5%（5/13）。基于较好耳PTA，听力损失分级：中度1例（8.3%）、中重度2例（16.7%）、重度7例（58.3%）、完全性2例（16.7%）。平均PTA为74.3 ± 20.7 dB HL。鼓室图A型占76.9%，B型占23.1%。此外，23.1%的患者（3/13）合并房间隔缺损，一对双胞胎兄弟（F06-1、F06-2）出现外周面神经麻痹，影像学显示面神经结构异常。
**3.2 影像学发现**
HRCT显示多种内耳畸形：耳蜗发育不全、前庭导水管扩大（30.8%）、半规管发育不良、听小骨异常（38.5%）。内听道MRI发现CND在患者水平检出率为38.5%（5/13），耳水平为26.9%（7/26），其中双侧CND占15.4%（2/13），单侧CND（均为右侧）占23.1%（3/13）。CND耳的平均PTA（95.1 ± 21.9 dB HL）高于非CND耳（80.3 ± 23.1 dB HL），但差异无统计学意义（p=0.162）。家系内表型异质性：Family 06中双胞胎兄弟携带相同变异（外显子1–18缺失），均表现为CND和重度听力损失；而Family 08中，先证者（F08-1）携带c.1307dupT变异出现单侧CND和重度至极重度听力损失，其父亲（F08-2）携带相同变异却无CND且仅表现为中重度听力损失。
**3.3 遗传学发现**
13例患者共检出8种不同的EYA1杂合变异，包括1种无义变异、2种大片段缺失、3种移码变异和2种剪接变异。其中5种为新发变异（c.320_329del、c.518del、c.1307dupT、c.1475+1G>A和外显子12–18缺失）。新发变异占50.0%（4/8家系）。所有5例CND患者均携带截断变异（p.R361X、p.P173Lfs*68、p.R437Pfs*15）或大片段缺失（外显子1–18缺失），而剪接变异携带者中无CND。但Fisher精确检验显示变异类型与CND发生无显著关联（p=0.487），可能与样本量有限有关。值得注意的是，Family 02中先证者（F02-1）携带外显子12–18缺失，其父亲和兄弟虽携带相同缺失但无BOS主要特征，提示不完全外显。
**3.4 听力干预与康复结局**
CND耳（7耳）与非CND耳（17耳）的助听前平均PTA分别为95.1和80.3 dB HL。在CND耳中，4耳使用助听器（HA）后助听PTA范围23.0–95.0 dB HL（平均45.8 dB HL），2耳接受人工耳蜗植入（CI）后助听PTA分别为70.0和38.0 dB HL。非CND耳中，8耳使用HA后助听PTA平均36.3 dB HL，2耳CI后1耳数据可用（40.0 dB HL）。典型病例：F03-1（双侧CND）左耳CI后12个月助听PTA改善至40.0 dB HL，单音节和双音节词识别率均达90%；F05-1（无CND）双侧极重度聋，CI后12个月助听PTA 40.0 dB HL，单音节词识别率80%，双音节词90%。F01-1（双侧CND）在CI后9个月记录到皮层听觉诱发电位和失匹配负波（MMN），表明听觉皮层功能可恢复。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究中CND的检出率（38.5%）与既往小样本汇总结果（27.8%）无显著差异，但受限于样本量和三级转诊偏倚，真实发生率仍需更大规模研究确认。在基因型–表型关联方面，虽然所有CND患者均携带高度破坏性变异（截断变异或大片段缺失），但同样携带此类变异的非CND患者提示不完全外显，且剪接变异携带者中未发现CND，表明CND的发生并非单纯由变异类型决定。表型异质性在同一家系内（如Family 08）和不同家系间（如Family 02中无症状携带者）进一步凸显了遗传修饰因素、环境因素或发育变异的作用。关于肾评估，本研究所有患者均无明确肾功能损害，但1例表现为轻度肾盂分离，鉴于EYA1相关肾病的年龄依赖性外显，建议长期随访。听力干预结局显示，HA和CI均可为EYA1相关BOS患者提供听觉获益，但CND患者基线听力更差，干预效果个体差异大，需个体化评估。
研究结论：本研究鉴定出5种新的EYA1致病性变异，并提示CND可能是EYA1相关BOS中相对常见的影像学特征，尤其在携带截断变异或大片段缺失的患者中，但仍需更大规模研究来证实这一关联。
