综述：线粒体稳态失衡：TDP-43介导的阿尔茨海默病潜在机制

《Ageing Research Reviews》：Mitochondrial homeostasis dysregulation: Potential mechanisms of Alzheimer's disease mediated by TDP-43

　　

摘要

阿尔茨海默病在临床和病理层面存在显著异质性，仅通过淀粉样蛋白β和tau蛋白的病变无法完全解释这些特征。TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）越来越被视为阿尔茨海默病的常见共病因素，尤其在边缘系统区域，其存在与认知功能加速衰退相关。线粒体稳态失衡也是阿尔茨海默病的早期且持续存在的特征，会增加神经元的脆弱性。本综述总结了目前关于TDP-43病变与阿尔茨海默病中线粒体稳态失调之间关联的证据，阐述了神经元中线粒体稳态的关键特征，回顾了支持TDP-43在阿尔茨海默病中作用的相关病理学和临床数据，并总结了TDP-43干扰线粒体稳态的可能机制，包括对线粒体表达、聚集与定位、质量控制、细胞器动态以及内质网与线粒体之间通讯的影响。

引言

阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，已成为全球日益严重的健康问题（Cardenas-Aguayo等人，2025；Scheltens等人，2021）。从病理学角度看，阿尔茨海默病以突触功能逐渐受损和神经元丢失为特征，同时还会出现细胞外的淀粉样蛋白β斑块以及由过度磷酸化的tau蛋白构成的细胞内神经纤维缠结（Hardy和Selkoe，2002；Huang等人，2023；Wegmann等人，2021）。这些病理特征推动了以淀粉样蛋白和tau蛋白为核心假说的发展，这些假说几十年来一直指导着阿尔茨海默病的治疗研究。

尽管在理解淀粉样蛋白β和tau蛋白的生物学特性方面取得了重大进展，但针对这些路径的疾病修正疗法在临床试验中仅取得了有限的临床效果（Sims等人，2023；van Dyck等人，2023）。这是因为阿尔茨海默病的发病机制无法仅通过淀粉样蛋白或tau蛋白的病变来完全解释（Guo等人，2025；Gyimesi等人，2024）。相反，阿尔茨海默病应被视为一种多因素引起的神经退行性疾病（Li等人，2025b）。在这些致病因素中，线粒体功能障碍似乎是阿尔茨海默病早期且持续存在的特征（Ahmad和Sachdeva，2022；Andrews等人，2025；Ren等人，2024）。

线粒体对于神经元的能量产生、钙离子调节以及氧化还原平衡至关重要，鉴于神经元高能耗的特性以及复杂的形态结构，这些功能尤为重要（Giacomello等人，2020；Tripathi和Ben-Shachar，2024）。线粒体稳态是通过线粒体动态、线粒体质量控制以及细胞器间通讯的协同调控来维持的，对神经元的存活具有关键意义（Jin等人，2025；You等人，2024；Zhang等人，2025b）。在阿尔茨海默病中，早在疾病早期线粒体稳态就已经出现紊乱，表现为线粒体形态改变、氧化磷酸化功能受损、活性氧生成过多、线粒体自噬功能异常以及内质网与线粒体之间的相互作用异常（Holubiec等人，2023；Mary等人，2023；Ren等人，2024）。这些发现表明，线粒体稳态失调是阿尔茨海默病病理生理过程中的核心环节。随着人们对线粒体机制关注度的提升，那些常与阿尔茨海默病共存的非典型蛋白病变也引起了越来越多的重视。TAR DNA结合蛋白43是一种高度保守的RNA/DNA结合蛋白，最初因在肌萎缩侧索硬化症和伴有TDP-43病变的额颞叶变性中的致病作用而闻名，如今也被认为是一种在阿尔茨海默病中常见的共病因素（Zhou等人，2025）。在生理状态下，TDP-43主要存在于细胞核中，负责调控RNA的剪接、稳定性以及运输过程（Meneses等人，2021）。而当其发生病理变化时，会首先从细胞核中移除，随后在细胞质中错误定位，接着会发生包括过度磷酸化、泛素化、乙酰化以及蛋白酶介导的C端片段化在内的翻译后修饰（Aikio等人，2025；Bering和Walker，2019；Cohen等人，2015；Nelson等人，2019）。这些分子变化会促使TDP-43单体发生错误折叠，并出现异常的液-液相分离，形成与应激颗粒相关的寡聚体，最终发展成大的不可溶包涵体（Gasset-Rosa等人，2019；Keating等人，2022；Mann等人，2019；McGurk等人，2018）。由此产生的病理变化不仅会导致细胞核中正常TDP-43在RNA代谢功能上的丧失，还会使细胞质中的聚集体具备毒性作用（Igaz等人，2011）。在阿尔茨海默病中，TDP-43病变作为一种常见的共病表现，被称为边缘系统为主型老年性TDP-43脑病，这种病理改变可在约20%到50%的病例中被检测到，其分布以边缘系统为主，通常与淀粉样蛋白β和tau蛋白的病变有重叠，但同时也存在一定独立性（Josephs等人，2014b；Kapasi等人，2020；Nelson等人，2019；Josephs等人，2015；Pichet Binette等人，2025）。这种被称为LATE的病理状态与海马体萎缩、认知功能加速衰退以及更高的临床异质性相关（Huang等人，2020；Nelson等人，2019）。

除了作为共病标志物之外，越来越多的证据表明TDP-43还会直接影响线粒体生物学功能。异常的TDP-43定位和聚集与线粒体呼吸链活性下降、线粒体动态紊乱、线粒体自噬功能缺陷以及神经元内线粒体分布异常有关（Davis等人，2018；Wang等人，2017；Wang等人，2016）。这些观察结果提示，TDP-43病变可能会加剧阿尔茨海默病中已存在的线粒体脆弱性，进而加重神经元压力并加速疾病进展。不过，TDP-43病变与阿尔茨海默病中的线粒体稳态之间的机制联系目前仍不完全清楚。

本文综述了目前关于阿尔茨海默病中线粒体稳态与TDP-43病变之间关联的研究证据。我们总结了阿尔茨海默病中线粒体稳态的特征，阐述了TDP-43在该疾病中的病理学和临床意义，同时重点探讨了TDP-43干扰线粒体稳态的新兴机制。

章节节选

阿尔茨海默病中的线粒体稳态

线粒体稳态指的是对线粒体的功能、形态、分布以及更新速率的协同调控，这一调控机制有助于细胞满足代谢需求并维持细胞完整性（Li等人，2024）。在中枢神经系统中，维持线粒体稳态尤为重要，因为神经元依赖氧化代谢来维持突触传递、轴突运输以及钙离子信号传导功能（Sayehmiri等人，2024；Zhao等人，2024）。

阿尔茨海默病中的TDP-43病变

TDP-43是一种广泛表达的RNA/DNA结合蛋白，在RNA的剪接、运输、稳定性以及应激颗粒的动态变化过程中发挥着关键作用（Estades Ayuso等人，2023）。在生理状态下，TDP-43主要存在于细胞核中，负责调控对神经元功能至关重要的基因表达程序。而病理状态下，TDP-43会出现定位错误、聚集以及翻译后修饰，这些都是多种神经退行性疾病的典型特征。

TDP-43在阿尔茨海默病中导致线粒体功能失调的潜在机制

TDP-43病变可通过多种部分重叠的机制破坏线粒体稳态（Ceron-Codorniu等人，2025；Li等人，2025a；Spiteri等人，2025）。在阿尔茨海默病中，由于线粒体功能本身已经受损，这些效应可能会进一步加剧神经元功能障碍并加速疾病进展（Gao等人，2025；Klein等人，2021）。TDP-43导致的线粒体功能失调并非遵循单一的线性路径，而是涉及多种复杂机制。

针对TDP-43-线粒体轴的治疗策略

与其仅仅针对淀粉样蛋白或tau蛋白，不如采取针对TDP-43-线粒体轴的干预措施，这类策略或许能为减缓疾病进展提供辅助作用，尤其是在那些存在TDP-43阳性的阿尔茨海默病亚群中。现有的干预方法大致可以分为三类：直接针对异常的TDP-43、恢复线粒体稳态，或是减轻后续的氧化应激和炎症反应（见图3）。

讨论与未来展望

在阿尔茨海默病中，TDP-43病变与线粒体稳态失调常常同时存在，这引发了人们对于这两种现象之间相互关系的疑问，以及它们如何影响阿尔茨海默病的临床异质性。现有数据并不支持存在单一、统一的因果关系。实际上，TDP-43的异常可能与线粒体稳态以多种方式相互作用，从而影响疾病的进展，尤其是在那些明确存在TDP-43病变的阿尔茨海默病亚群中。

一个关键问题是，是否应该将TDP-43视为

资助情况

本研究得到了中国国家自然科学基金（82560833）、贵州省科学技术厅ZSYS(2025)040项目、遵义市科学技术局（遵义市科技人才团队项目[2024]年第6项、[2022]年第2项，时间分别为2023年10月、2022年9月、2025年4月）、贵州省卫生健康委员会（2026-187号、2026-192号）的支持。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。

黄文迪|黄娟|匡楠宇|吴静静|冯飞|罗勇|黄楠渠

中国贵州省遵义市遵义医科大学第三附属医院（遵义市第一人民医院），邮编563000