《Genes》：The Neurobehavioral Profile of Phelan–McDermid Syndrome: Suggestions for Assessment Tools in Light of the 2023 Consensus Guidelines
背景与目的：Phelan–McDermid综合征（PMS）患者表现出多种症状，包括广泛的行为问题。由于行为评估工具过多，且缺乏专门针对智力残疾（ID）和神经发育障碍患者验证的工具，临床上评估PMS患者的行为仍具有挑战性。本研究试图建议哪些评估工具最适合临床评估PMS患者的行为。方法：通过系统文献检索识别验证过的行为评估工具，并提取每项评估的相关数据。回顾了PMS的共识指南。结果：本研究识别出131项验证过的行为评估工具，按预期年龄组和特定行为领域分类：孤独症谱系障碍（ASD）筛查、适应性行为、受限和重复行为、挑战性/破坏性行为、心理健康筛查及其他杂项行为（如回避和冲动性）。讨论：基于2023年共识指南，研究人员对评估PMS中各种症状和行为的最佳工具提出了建议。选择最佳评估工具来评估PMS患者的行为及相关症状，将有助于临床医生决策，并推动更个性化的治疗方案。
1. 引言
Phelan–McDermid综合征（PMS）是一种罕见的神经发育障碍，表型变异大，特征包括发育迟缓（DDs）、中度至重度智力残疾（ID）、语言缺失或延迟、癫痫发作、睡眠障碍、胃肠道问题、轻微畸形特征以及广泛的行为症状，其中50–60%的病例符合孤独症谱系障碍（ASD）诊断[1,2,3,4]。PMS的遗传原因也多样，包括22q13.3区域的多种末端缺失、SHANK3单倍体不足或SHANK3的致病性/可能致病性变异，该基因编码同源性蛋白。SHANK3是脑中的突触支架蛋白，SHANK3单倍体不足被认为是PMS表型的主要致病基因[3,4]。PMS部分由于基因型和表型的异质性、缺乏循证建议以及基因型-表型研究的需求，被认为诊断不足且临床评估具有挑战性[1,4,5]。
PMS患者常见的共患问题包括ASD或ASD相关行为、受限和重复行为（RRBs）、抗拒变化、社交和沟通问题、日常功能所需的适应性行为水平低下、自伤行为以及其他行为症状[1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,12]。其他共患诊断包括重度至重度ID、感觉敏感性、攻击性、焦虑、注意缺陷/多动障碍（ADHD）、冲动性及其他精神科诊断[1,3,4,12,13,14,15]。行为问题也被证明会增加PMS患者父母和照顾者的压力和焦虑，可能导致家庭困扰[7,16]。
尽管行为问题在PMS中常见，但目前许多挑战限制了准确评估、诊断和治疗受影响个体行为的能力。缺乏对PMS行为的知识部分源于评估该人群行为的困难。虽然有大量行为评估工具可用，但大多数并非针对PMS人群，也未在ID患者中验证，而是针对ASD，这可能妨碍PMS患者行为评估的准确性[1,12,17,18,19]。个体ID的严重程度会增加评估行为的难度，在选择评估工具时应予以考虑。多次呼吁采用更客观和精确的评估工具结合直接观察，以帮助准确评估PMS中的行为[16,20,21]。
最近发布了一套新的临床指南，提供PMS的最新知识，并指导临床医生、研究人员和PMS患者家庭[13]。此外，2023年欧洲PMS联盟通过多项单独出版物发布了一套共识建议，为PMS患者的护理提供临床建议[22]。两套指南均涉及领域专家和PMS患者家长的输入，以创建一套统一的策略来帮助临床护理。这些指南为PMS所有方面的临床评估和管理提供了深入建议；然而，大多数建议要求个体定期监测和评估行为问题及相关共患症状，但未具体说明应使用哪些评估工具。由于临床医生在治疗ID或神经发育障碍患者时可能感到不适或能力不足[23]，针对这些人群应使用哪些评估工具的具体建议将有助于临床医生充分评估、诊断和治疗ID患者（如PMS患者）。鉴于PMS患者中行为问题及相关共患诊断的高患病率、准确评估该人群行为的困难，以及深入理解PMS行为的需求，本研究旨在系统回顾文献，寻找验证过的行为评估工具，并利用最近发布的PMS共识指南，提出在临床或研究环境中可用于评估PMS患者行为问题的工具。此外，由于PMS患者呈现的神经行为表型多样性，本综述可能为其他与PMS共享某些特征或因复杂表型而面临类似挑战的疾病的评估提供有价值的见解。
2. 方法
2.1 文献综述
在PubMed、Web of Science和Scopus中进行了系统文献检索和综述。文献检索过程基于2020年PRISMA指南[24]，并采用PRISMA-S报告文献检索[25]进行系统检索（补充材料S1）。检索策略在PubMed中创建，包含行为、ASD、评估工具的关键词及相关MeSH术语（表1）。初始检索策略随后通过翻译工具Polyglot转换为Web of Science和Scopus的版本[26]。
三个数据库在过去十年（2014年1月1日至2024年6月24日）的初始检索策略共得到1092篇文章，导入RefWorks（引文管理软件）。10年截止期确保检索结果涵盖当前在研究或临床环境中使用的评估工具。图1使用2020年PRISMA流程图描述了文章识别和筛选过程。去除238篇重复文章后，筛选了854篇摘要的相关性。在摘要筛选过程中，排除了631篇文章，原因包括非人类受试者（动物或类器官）、来自书籍、学位论文或论文，或与综述无关。在剩余的223篇文章中，成功获取了217篇进行全文筛选，使用设定的纳入和排除标准。设定标准包括与本研究相关且全文可获取英文版本。全文文章因是学位论文/论文或与综述目的无关而被排除。最终保留178篇文章，由一位作者进行后续数据提取。从每篇文章提取的数据点包括使用的行为评估工具、研究人群人口学特征（如可用）以及是否研究特定疾病或症状类型。
2.2 评估工具回顾
在初始数据提取后，对每项识别出的评估工具进行了二次数据检索和提取，通过回顾初始数据提取中引用的原始参考文献。提取的数据点（如可用）包括起源年份、可用版本、语言、目的、预期年龄范围、预期样本人群或疾病类型、预期认知能力水平、预期管理方法、项目数量、平均完成时间以及评估的具体领域或类别。
2.3 共识回顾
最后，回顾了PMS共识指南[13]和共识建议[14,15,22,27,28,29,30,31,32,33]，以获取来自临床专家和家长关于PMS的最新建议、指导和知识。利用最新的PMS描述以及对临床医生和研究人员的建议，作为本综述关于PMS患者行为评估选择的建议基础。
建议基于多种因素的综合考虑：心理测量性能、临床实用性、使用频率、专家意见、可及性，以及最重要的工具是否被推荐和/或预期用于ID/DD人群。
3. 结果
文献综述
在对178篇文章进行全文回顾后（补充材料S2），识别出131项验证过的行为评估工具。经过评估工具数据提取过程（补充材料S3），根据人口学特征和工具测量的行为将评估工具分组。人口学特征包括年龄和ID的存在。行为分组包括ASD筛查、适应性行为、受限和重复行为（RRBs）、破坏性/挑战性行为、心理健康以及杂项组（包括冲动性、参与、认知、发展等）。表2突出显示了每组评估工具及每类识别出的工具数量。表3显示了在五篇或更多文章中使用的评估工具，并描述了前五种最常用工具的基本特征（表3）。虽然识别出131项评估工具，但只有16项在五篇或更多文章中使用，突出了可用行为评估工具的过剩，但特定工具的使用偏向于其他工具（表3）。其他PMS研究中使用的部分评估工具包括ADI-R、ADOS、VABS、RBS-R、ABC、CBCL、SRS和SP，这些工具需要不同程度的资质和培训才能进行[1,8,21]。
图2显示了每项识别出的评估工具按年龄组和行为类型分类，包括专门针对ID患者使用的工具列。图中使用每个工具的缩写，但完整名称可在补充材料S4中找到。该图有助于根据年龄、行为类型和ID的存在快速识别哪些工具可能最适合评估特定个体。
尽管ID/DD在98%的PMS患者中有描述[2]，但本研究中讨论的仅8/131（6.1%）的评估工具已在ID受试者中验证，如图2所示：ABS、DABS、GO4KIDDS（用于评估适应性行为）、ABS和BPI（用于RRBs和破坏性/挑战性行为）、ADAMS（心理健康）和RADD（杂项行为）。另一方面，我们推荐用于评估行为问题的所有工具主要在ASD患者中验证（详见图2和图3）。没有评估工具专门在PMS中验证，主要是由于该疾病神经行为表型的变异性。
4. 讨论
图3基于共识指南和每项评估工具的信息，突出了讨论部分的主要建议。建议针对PMS患者中影响九个主要神经行为领域的障碍评估进行校准：适应性行为、运动功能、社会情感行为、认知能力、社会沟通、自伤、早期游戏技能、心理健康/共患症状和感觉功能。然而，重要的是要考虑每个领域中障碍的严重程度和发病时间可能不同。同时，行为表型随生命周期演变，因此纵向评估策略可能需要在不同发展阶段使用不同的工具，如图2所示。此外，当评估工具有更新版本或修订版时，通常应在临床实践中优先使用。
4.1 基于美国共识指南的建议
在Srivastava等人发表的指南中，描述了PMS中的行为特征及相关共患诊断，随后提出了PMS患者未来护理和管理的建议[13]。
适应性行为：指南指出，PMS患者适应性行为技能水平通常较低，可能出现自助技能退化、RRBs、感觉反应症状以及不同程度的ID[13]。基于此，Srivastava等人[13]建议常规监测适应性行为技能。可能专门用于ID患者且测量适应性行为的工具包括适应性行为量表（ABS）[34]、诊断性适应性行为量表（DABS）[35]、Vineland适应性行为量表（VABS）[36]以及严重发育障碍儿童影响成果简要适应性行为量表（GO4KIDDS）[37]。ABS、DABS和VABS适用于所有年龄个体，但GO4KIDDS仅适用于儿童和青少年。与ABS和GO4KIDDS相比，DABS和VABS在研究和临床环境中广泛使用，而ABS和GO4KIDDS在临床上不常用。DABS和VABS易于购买，DABS价格远低于VABS。VABS需要经过培训的访谈员进行评估，而DABS提供可选培训。DABS和VABS完成时间约为一小时，但VABS具有灵活性，无需回答所有问题即可完成评估。
认知能力：同样建议常规监测认知技能，并评估幼儿的早期游戏技能[13]。有多种验证过的工具用于监测认知技能，例如差异能力量表（DAS）[38]和NIH工具箱认知电池（NIH-TCB）[39]。文献检索中未出现的另一项评估工具是Leiter-3，可用于评估ID人群的认知技能，是一种针对三岁及以上个体的非语言智力测量工具[40]。Leiter-3的非语言特性使其在PMS等人群中特别有用。发育残疾快速评估（RADD）[41]评估认知能力，并专门针对发育障碍患者，但似乎难以获取。DAS和Leiter-3需要合格的心理学家进行管理，而NIH-TCB可通过下载应用程序购买，然后需要心理学家解释结果。
早期游戏技能：评估早期游戏技能的工具包括TELE-ASD-PEDS（TAP）[42]、幼儿孤独症早期检测（ADEC）[43]和幼儿行为发育筛查（BeDevel）[44]。BeDevel仅适用于韩国人群，因此可能不易获取或适用于所有人群。TAP和ADEC适用于临床和研究环境。TAP易于获取，允许提供者远程观察，可在20分钟内完成。ADEC可购买，可由提供者或在提供者监督下在15分钟内完成。
运动功能和社会沟通：指南建议监测相关困难，如运动功能和社会沟通[13]。幼儿的孤独症观察量表（AOSI）[45]或儿童发育评估维度量表（IDADI）[46]可同时评估运动功能和社会沟通。然而，IDADI针对巴西文化设计，可能不适用于更大范围人群。Bayley婴幼儿发育量表（BSID）[47]也可测量幼儿和较小儿童的运动功能，在临床或研究环境中一小时内完成。BSID可购买，需要一定培训。NIH工具箱运动电池（NIH-Motor）[39]可通过下载应用程序购买，评估所有年龄个体的运动功能，可能最适合连续监测。社会沟通可通过多种工具评估幼儿，例如幼儿孤独症定量检查表（Q-CHAT）[48]、第一年量表（FYI）[49]和幼儿行为发育筛查（BeDevel）[44]。此外，Gilliam孤独症评定量表（GARS-3）[50]可用于儿童和青少年至二十岁出头，以及孤独症诊断观察量表（ADOS）可用于所有年龄[51]。其中，Q-CHAT和GARS-3是最佳候选。首先，这两个工具均适用于研究和临床环境，不同于FYI，并且可在约10分钟内完成。GARS-3可通过面对面评估或家长报告进行，Q-CHAT也通过家长报告完成。GARS-3和Q-CHAT更易获取，而ADOS需要经过培训的临床医生，通常需要转诊才能获取。
心理健康和共患症状：共识指南还描述了与行为问题相关的多种共患症状，包括抑郁、情绪障碍、ADHD、攻击性和焦虑等[13]。有多种工具可用于评估所有年龄组的这些相关症状；然而，有些工具可能更适合PMS患者。大量用于儿童和青少年抑郁、ADHD和焦虑的工具并非专门为ID或其他神经发育障碍患者设计或验证，例如儿童行为量表（PBS）[52]和Dominic交互式问卷（DI）[53]。焦虑抑郁和情绪量表（ADAMS）[54]可评估所有年龄的抑郁、情绪障碍、ADHD和焦虑，并专门用于ID患者。行为与感觉兴趣问卷（BSIQ）[55]也可评估18个月及以上神经发育障碍患者的攻击性。异常行为检查表（ABC）[56]可评估五岁以上ID患者的行为和精神问题。因此，像ADAMS、ABC和BSIQ这样的工具更适用于PMS患者评估共患诊断，如抑郁、焦虑、攻击性和情绪障碍。BSIQ需要培训才能管理，耗时约45分钟，而ABC和ADAMS需要最少培训，可在约15分钟内完成。
4.2 基于欧洲共识建议的建议
在欧洲PMS联盟发布的共识建议中，每篇出版物关注PMS患者的特定症状或相关问题，详细描述症状并提供护理和管理建议[22]。建议指出，沟通困难不仅可能导致行为问题，PMS中的行为问题本身也与ID、情绪障碍和ASD的诊断相关[27]。他们建议应评估PMS患者影响沟通的各种因素。因此，如前所述，用于适应性行为的VABS[36]或DABS[35]以及用于情绪障碍的ADAMS[54]等工具可用于评估这些症状。对于社会情感行为，有多种工具可用，但婴幼儿社会情感评估（ITSEA）[57]、学习、社会与情感适应问卷（LSEAQ）[58]、异常行为检查表（ABC）[56]或NIH工具箱情绪电池（NIH-Emotion）[39]可能最适合PMS，因为ITSEA针对发育障碍幼儿，LSEAQ针对ASD或ASD相关障碍的儿童/青少年，ABC可用于任何五岁以上ID患者，而NIH-Emotion评估所有年龄的社会情感行为。LSEAQ主要在学校环境中使用，而NIH-Emotion、ABC和ITSEA用于研究和临床环境。ITSEA和NIH-Emotion有培训可用，NIH-Emotion通过下载应用程序更易获取。ABC需要最少培训，可购买。
此外，行为问题、适应性技能丧失和自伤行为等症状可能是潜在健康问题（如胃肠道疾病、淋巴水肿、感觉功能改变或疼痛）的迹象[15,28,31]。评估PMS中的行为问题有助于确定其他潜在健康问题。适应性行为可用先前描述的工具评估。自伤行为可使用多种工具评估，例如重复行为量表修订版（RBS-R）[59]和BSIQ[55]，它们适用于所有年龄和ASD患者；BSIQ也适用于神经发育障碍患者。RBS-R需要最少培训，易于获取，可在15分钟内完成，而BSIQ更耗时，需要更多培训。
共患ASD、ADHD、焦虑或抑郁可能增加睡眠障碍，应予以调查，以帮助解决PMS患者中常见的睡眠问题[32]。如前所述，ADAMS[54]用于评估ID患者所有年龄的注意力不集中、多动和焦虑等症状，可能是评估与睡眠障碍相关潜在症状的有用工具。行为改变和焦虑也可能指示感觉功能改变和对感觉刺激的非典型反应，因此Walinga等人建议使用简短感觉问卷（SSP）评估PMS患者的感觉问题[15]。然而，SSP[60]适用于3–10岁，而其他评估感觉问题的工具如NIH工具箱感觉电池（NIH-Sensation）[39]可用于所有年龄。此外，感觉体验问卷（SEQ）[61]针对神经发育障碍患者，可能更适合PMS患者。SEQ可在20分钟内完成，无需或只需最少培训。NIH-Sensation可通过购买下载应用程序电子完成，提供培训，两种工具均适用于临床和研究环境。
心理健康问题在PMS患者中常见，包括焦虑、回避和攻击性，以及其他行为问题如自伤、RRBs和适应性行为技能丧失[14]。Van Balkom等人的建议包括PMS中需要评估的多个行为领域和共患症状，如一般功能、发展、沟通、情绪、适应性功能和心理健康问题[14]。先前提到的用于适应性行为、心理健康和感觉功能的评估工具应优先用于PMS患者的这些评估。社会与沟通障碍诊断量表（DISCO-11）[62]适用于所有年龄的ASD患者以评估发展，但完成需要数小时，且需要经过培训的临床医生管理。像GO4KIDDS[37]和VABS[36]这样的工具可用于评估沟通，因为它们均针对发育障碍患者设计并验证；然而，VABS可用于研究和临床环境，而GO4KIDDS主要用于研究环境。回避可使用ADAMS[54]（所有年龄）或ABC[56]（五岁以上）评估，两者均在ID患者中验证，常用于研究和临床环境，无需或只需最少培训即可在15分钟内完成。
4.3 局限性
本综述的主要目标之一是创建一份在研究或临床环境中使用的验证过行为评估工具的全面清单。虽然综述得到了131项评估工具，但此清单不能视为详尽无遗，可能遗漏了一些评估工具。然而，从1092篇文章的初始起点，最终对178篇相关文章进行全文回顾，综述是广泛的，应识别出大多数可用评估工具。此外，本综述将文章检索限制在过去十年，因此并非所有评估工具都可能通过有限时间段找到。然而，限制在过去十年的目的是找到相对当前且在研究或临床环境中使用的评估工具。此外，数据提取由一位评审员进行，且仅纳入英文科学文章。
本综述的另一个主要目标是基于2023年PMS共识指南[13]和2023年欧洲PMS联盟共识建议[14,15,22,27,28,29,30,31,32,33]中的信息，为评估PMS患者行为提供建议。指南并未明确列出应使用的工具，因此利用指南中的信息来帮助建议评估PMS患者行为的潜在评估工具。同样重要的是要强调，大多数推荐工具尚未在PMS患者中专门验证。虽然本综述的建议具有一定主观性，但其依据基于对近期文献的广泛回顾以及该领域专家发布的PMS最新信息。最后，PMS患者中报道的神经行为表型显著变异性表明，本综述提出的建议必须由专业医疗保健人员根据每位PMS患者的独特特征进行筛选。
5. 结论
精准医学的支柱之一是使用标准化、验证过的方案来评估体征和症状，收集临床数据，并与仪器和实验室信息进行关联和整合。最终目标是发展多学科方法，细化个体患者的临床、遗传和功能特征，以提供最有效的治疗。PMS在临床变异性和遗传异质性方面都提出了许多挑战。虽然有大量验证过的行为评估工具可用，但在评估PMS患者行为时仍可能存在困难。这主要是由于PMS中常见的沟通困难、重度至重度ID水平，以及缺乏专门用于评估ID和沟通困难患者的评估工具。本综述中识别出的工具中，只有少数明确说明能够评估ID患者，即使这些工具也可能在ID人群中遭受地板效应和不可靠结果。相比之下，许多其他工具在使用前仍需在该人群中充分验证。未来研究必须验证行为领域（如适应性行为、RRBs、挑战性行为以及杂项行为如强迫行为、感觉敏感性和认知发育迟缓）的评估工具。此外，本综述揭示了专门针对成人人群的行为评估工具缺口，而更多关注儿童和青少年人群，这可能妨碍对成人PMS患者的持续评估。这种过剩可能在确定临床评估行为的最佳方式时令人不知所措和困惑。与其创建新的评估工具添加到不断增长的列表中，不如努力对现有工具进行必要的更新，并在ID、ASD和其他神经发育障碍（如PMS）等不同人群中验证其使用。
6. 未来方向
PMS患者获取推荐评估工具可能面临多重障碍。这些障碍包括难以获得经过培训的临床医生和心理学家的护理，以及计费和保险覆盖的挑战。其中一些评估工具（如VABS）需要许可费用，可能限制低资源环境中医生的可及性。其他工具的结果可能受跨文化可用性、翻译或社会惯例和背景等因素影响：这种偏倚可能适用于例如GARS-3、Q-CHAT、ADOS，以及一般来说任何至少部分基于家长报告的评估工具。
未来应努力降低费用，改善保险覆盖以获取推荐评估工具。应更加努力通过未来使用远程医疗和远程心理学平台来帮助使医疗护理和评估工具更易获取。这些未来努力将减少围绕PMS患者行为评估的困惑。同时，本综述可帮助临床医生、研究人员和家长朝着准确评估PMS行为的方向迈进，并更精确地将其与遗传变异相关联，从而推进我们对特定行为障碍病因学的认识。此外，当行为及其他相关症状得到准确评估时，将有助于制定更个性化和具体的护理计划，符合精准医学的范围。对PMS患者的适当评估最终将提高与PMS患者一起工作的临床医生的信心，改善临床医生能够提供的护理水平，产生更多关于PMS行为的知识，并可能带来更具体的干预措施。
