综述：过继性细胞转移和纳米医学在妇科恶性肿瘤中突破障碍

《Cell Biomaterials》：Breaking barriers in gynecologic malignancies with adoptive cell transfers and nanomedicine

　　

妇科恶性肿瘤仍然是治疗上具有挑战性的恶性肿瘤，自20世纪70年代引入铂类化疗以来，生存结局改善甚微。这些肿瘤的特征是致密的细胞外基质（extracellular matrix, ECM）、异质性免疫浸润和免疫抑制微环境，限制了标准疗法的成功。过继性细胞转移（adoptive cell transfers, ACTs）在克服这些障碍方面显示出前景，但其在妇科肿瘤学中的发展落后于其他癌症。本综述概述了造成这一差距的因素、当前的ACT方法，包括肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）、T细胞受体（T cell receptor, TCR）工程T细胞和嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）细胞，并评估了它们在卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌中的相关性。研究人员强调了新兴策略，这些策略将免疫细胞运输与旨在改善肿瘤内定位、滞留和药物受控释放的生物材料相结合。研究人员考虑了每种方法的相对优势和局限性，并为开发这些技术以重塑妇科癌症的临床治疗范式提供了实际考虑。

**Introduction**
妇科恶性肿瘤，尤其是卵巢癌和子宫内膜癌，是治疗停滞的显著例子。自20世纪70年代铂类化疗出现以来，其生存结局变化甚微。晚期诊断、一线治疗后频繁复发以及铂类耐药性日益凸显，凸显了需要应对肿瘤异质性和生理屏障的治疗方法。过继性细胞转移（ACT）疗法是经过工程改造的免疫细胞，旨在增强肿瘤识别，已在多种癌症类型中成为有前景的治疗方法。然而，仅有5.5%的ACT临床试验针对妇科恶性肿瘤，这一差距可能反映了妇科肿瘤复杂的免疫抑制肿瘤微环境（TME）所构成的生理屏障，其特征是致密的细胞外基质（ECM）和异质性免疫浸润。近期进展产生了多种有前景的ACT选择，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、T细胞受体（TCR）工程T细胞和嵌合抗原受体（CAR）T细胞。此外，纳米医学（定义为将纳米级材料应用于医疗益处）通过聚乙二醇化脂质体阿霉素、脂质纳米颗粒和抗体-药物偶联物等平台，在妇科癌症临床前和临床研究中获得了关注。细胞背包在此基础上构建，将治疗有效载荷附着于迁移性免疫细胞，将被动或配体导向的纳米递送转化为细胞介导的肿瘤定位和持续有效载荷运输策略。ACT和纳米医学在妇科肿瘤学中的转化也受到更广泛社会因素的影响，包括研究经费的持续差异和女性癌症历史数据的有限性。

**Cancer immunotherapy: A brief history**
历史上，癌症的流行受限于较短预期寿命，而现代预期寿命超过80岁，扩大了癌症风险人群，推动了肿瘤治疗创新。20世纪大部分时间，手术和放疗主导了癌症治疗。化疗的出现标志着治疗策略的转变，导致关键的一线治疗获批，如卡铂和紫杉醇。尽管2014年聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂获批后曾有一段乐观期，但妇科恶性肿瘤的治疗进展仍然缓慢。在非妇科癌症中，免疫系统通过检测新抗原或应激信号识别和消除癌细胞的固有能力的发现，推动了基于细胞的策略发展。骨髓移植（BMT）在血液系统恶性肿瘤中作为关键概念验证，临床试验显示，接受HLA匹配同胞供体异基因BMT的慢性髓性白血病（CML）患者5年生存率提高。对于诱导治疗失败的急性髓性白血病（AML）患者，BMT仍是唯一选择，尽管成功率仅20%。这些进展将免疫治疗确立为癌症治疗的第四大支柱，但它在妇科癌症中仍未被充分利用。免疫治疗创新为重塑妇科癌症结局提供了独特机会，但仅靠研究兴趣不足以实现。NIH数据分析显示，女性主导疾病的研究经费比例低于男性主导疾病，揭示了女性健康相关的社会污名。2024年美国国家科学院、工程院和医学院报告指出，2013至2023年NIH总预算增长58.7%，但女性健康研究拨款比例从9.7%降至7.9%。即使在女性健康领域，产科相关研究获得大部分联邦资助，而妇科研究持续只获得五分之一。这种资金不足转化为试验注册减少、患者可及试验减少以及早期和中期研究者资助有限，最终导致妇科恶性肿瘤科学差距扩大，提出的高级别治疗建议减少。

**Gynecologic malignancies**
妇科癌症占全球疾病负担的很大一部分，2022年估计有68万例死亡。手术、化疗和放疗等标准治疗对晚期疾病疗效有限，并伴随显著发病风险。尽管这些癌症曾被视为同质性疾病，但分子分析（如癌症基因组图谱TCGA）揭示了不同亚型和免疫学特征。这种异质性为ACT实施带来了挑战和机遇。妇科癌症还创造了高度抑制的肿瘤环境，使ACT难以有效发挥作用。肿瘤周围的致密瘢痕样组织可物理阻挡T细胞到达癌细胞，同时免疫抑制分子如腺苷和IDO/TDO2衍生代谢物（如犬尿氨酸KYN）削弱T细胞并剥夺其正常功能所需营养。此外，缺氧肿瘤增加PD-L1信号传导，进一步减弱免疫监视并损害细胞毒性T细胞功能。

**Cervical cancer and HPV-associated squamous cell carcinoma**
宫颈癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因，尤其在资源有限地区。持续性人乳头瘤病毒（HPV）感染（最常见HPV16和HPV18）是宫颈上皮恶性转化的主要驱动因素。预防性HPV疫苗在高接种覆盖率地区显著降低了致癌性HPV感染、高级别宫颈病变和宫颈癌的发生率，但许多中低收入国家因疫苗可及性有限、成本高和筛查治疗基础设施差距，仍承受巨大疾病负担。手术、放疗和化疗对早期宫颈癌有效，但对晚期或复发性疾病获益有限，且具显著发病风险，包括肾毒性和神经病变。免疫检查点抑制剂（ICI）联合或不联合化疗用于二线治疗。值得注意的是，唯一一项针对局部晚期宫颈癌的免疫治疗相关研究评估了durvalumab（PD-L1抗体），未显示无进展生存期显著变化，可能因试验招募了无论PD-L1表达水平的患者。约75%-90%的宫颈癌为鳞状细胞癌，由持续性高风险HPV感染驱动，在几乎所有宫颈癌标本中可检测到。与子宫内膜癌和卵巢癌相比，宫颈癌在常见突变癌症基因中突变频率较低，这种低肿瘤突变负荷（TMB）减少了新抗原多样性，通常预示ICI反应较差。然而，HPV衍生病毒癌基因E6和E7通过灭活肿瘤抑制蛋白p53和视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）促进癌变，导致不受控制的细胞增殖、凋亡抵抗和基因组不稳定性。E6和E7是高免疫原性外来抗原，能引发强效抗病毒T细胞反应，使其成为免疫治疗干预的有吸引力靶点。E6/E7表达的免疫学优势被局部TME内的复杂相互作用所削弱。在宫颈癌中，慢性HPV抗原暴露导致CD8+ T细胞功能受损，表现为PD-1、TIGIT和TIM-3等耗竭标志物升高。免疫逃逸和肿瘤复发也与自然杀伤（NK）细胞丰度降低及NK细胞毒性和细胞因子产生减少相关。这些特征与TGF-β驱动的免疫排斥、代谢应激和抑制性髓系网络共存，共同限制了ICI疗效。HPV衍生抗原对宫颈癌肿瘤维持至关重要，因此成为TIL疗法或TCR工程T细胞等ACT方法的有力靶点。

**Endometrial cancer and microsatellite instability-high subtype**
子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，发病率和死亡率因肥胖和人口老龄化等因素上升。TCGA将子宫内膜癌分为四种分子亚型：聚合酶epsilon（POLE）超突变型、微卫星不稳定性高（MSI-H）型、拷贝数低（子宫内膜样）型和拷贝数高（浆液样）型。其中，POLE超突变肿瘤通常预后良好，而MSI-H肿瘤（约占28%）风险中等。标准治疗包括手术干预后辅助放疗或化疗。自分子分类出现以来，MSI-H肿瘤患者免疫治疗潜力日益受到重视，这类肿瘤通常因累积移码突变而具有更高TMB，且肿瘤浸润CD8+ T细胞和PD-L1+细胞数量更多。MSI-H肿瘤的新抗原通常来源于肿瘤生存关键基因编码微卫星突变，从而降低抗原丢失可能性。此外，POLE突变型和MSI-H等免疫原性肿瘤与三级淋巴结构发生率较高相关，这与改善免疫治疗反应相关。2024年，FDA批准了三种新型免疫检查点抑制剂用于治疗晚期子宫内膜癌，包括durvalumab、pembrolizumab和dostarlimab-gxly，后两者无论错配修复状态均可使用，但临床反应在MSI-H肿瘤中最强。尽管有这些治疗进展，42%的MSI-H肿瘤仍表现出内在耐药和免疫逃逸（如抗原呈递机制下调），限制了疗效。通过引入针对MSI-H肿瘤特异性新抗原的工程化淋巴细胞，ACT可放大抗肿瘤免疫。工程化以靶向多种肿瘤抗原并在抗原呈递减弱条件下仍能发挥作用的ACT模式，可能引发更持久的反应。此外，子宫内膜癌对PARP抑制剂显示出有希望的反应，这一重叠可能性支持在MSI-H子宫内膜癌中测试其他卵巢癌中正在试验的疗法，如细胞背包和CAR T细胞。

**Ovarian cancer and high-grade serous carcinoma**
卵巢癌是一种致命的妇科恶性肿瘤，常因非特异性症状和缺乏有效筛查方法而在晚期（III期和IV期）确诊。它由异质性肿瘤组成，按组织学亚型分类。上皮性恶性肿瘤占卵巢癌的90%，2020年世界卫生组织将其分为六种主要亚型：高级别浆液性（HGSC）、子宫内膜样、透明细胞、低级别浆液性、黏液性和癌肉瘤。生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤较少见。卵巢癌通常被视为免疫学“冷”肿瘤，其特征是效应T细胞浸润有限，免疫抑制性Treg和MDSC富集，这与ICI治疗反应差相关。然而，卵巢肿瘤中T细胞与更好预后相关，CD8+ T细胞具有最强预后价值，提示卵巢癌可能对免疫疗法和ACT有反应。HGSC是最常见且侵袭性最强的上皮性卵巢癌亚型，约占70%病例，超过75%患者在晚期确诊。部分患者接受抗血管生成药物或PARP抑制剂治疗后观察到无进展生存期改善，但未实现持久反应，尤其在晚期或复发性疾病中。鉴于其遗传不稳定性、频繁TP53突变和高染色体异常率，HGSC是ACT疗法的有力候选者。HGSC TME内的免疫原性特征，如TIL和基因组改变产生的新抗原，代表了ACT模式引发强效抗肿瘤免疫反应的潜在靶点。

**ACTs**
与当前研究前沿的ICI（重新激活预存T细胞反应）不同，ACT涉及工程化免疫细胞以识别和摧毁肿瘤细胞。这种方法可实现精确抗原识别、肿瘤浸润，以及将治疗有效载荷灵活递送至附着于细胞的工程化颗粒基生物材料中。ACT已在结直肠癌、乳腺癌和胸腺瘤等恶性肿瘤中显示出临床获益，但正如本综述主题所示，其在妇科癌症中的应用仍然稀少。鉴于有前景的早期临床数据以及这些高发病率、高死亡率妇科癌症对新疗法的迫切需求，本综述将概述各种ACT模式的开发与临床应用。

**Tumor-infiltrating immune cells: The pioneering approach**
TIL疗法是ACT的原始形式，利用从TME中分离的免疫细胞，经体外扩增后回输治疗癌症。这些分离物是异质性的，包含Treg、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）、MDSC和肿瘤反应性淋巴细胞。当效应淋巴细胞以足够频率存在并保留功能时，它们可释放细胞毒性介质如颗粒酶B和穿孔素，诱导肿瘤细胞死亡。1988年，Rosenberg及其同事在NIH证明，患者来源的TIL可通过IL-2体外扩增并回输，在转移性黑色素瘤患者中诱导肿瘤消退。2013年Besser等人的试验报告了50%的总缓解率（ORR），包括完全缓解和无病生存期超过5年。2024年FDA批准lifileucel用于晚期黑色素瘤后，将TIL疗法扩展到其他恶性肿瘤的兴趣增长。一项针对非小细胞肺癌（NSCLC）的TIL疗法1期试验报告了鼓舞人心的初步结果，13名患者中3名确认缓解，11名显示肿瘤负荷减少。在妇科癌症中，TIL仍在积极研究中，多项研究将TIL浸润与改善总生存期相关联。当前研究方法包括选择性富集肿瘤反应性克隆、基因修饰以提高TIL特异性和持久性，以及将TIL与ICI或细胞因子疗法联合。LN-145是一种用于治疗宫颈癌的自体TIL免疫疗法，在复发性或转移性疾病中显示出临床有意义活性，早期试验报告了客观缓解率和持久反应，支持其作为HPV相关恶性肿瘤潜在细胞治疗方案的进展。当前开发重点在于压缩从采血到回输的制造时间线，以改善患者可及性，尤其在承担最大宫颈癌负担的低资源环境中。尽管将疫苗与TIL疗法联合用于宫颈癌的临床试验仍有限，但通过疫苗成功将肿瘤从低免疫原性状态转化为更高免疫原性状态已有实现。鉴于HPV疫苗可诱导特定T细胞的有利细胞因子谱，肿瘤疫苗接种治疗可能诱导更有效的TIL。尽管有进展，TIL疗法在特异性和效力方面存在显著局限性，限制了更广泛的临床应用。迄今为止，最一致的临床疗效仍见于黑色素瘤，这是一种高突变负荷肿瘤，能引发强内源性免疫反应。在新抗原表达较低的肿瘤中，TIL通常表现出细胞毒性降低。癌细胞内的改变，如抗原呈递下调或突变，或致癌信号通路变化，导致免疫逃逸。另一个主要挑战是长期抗原暴露后的T细胞耗竭，表现为关键效应细胞因子（包括TNF-α、IFN-γ和IL-2）产生减少。当前扩增方案也缺乏对最具肿瘤反应性克隆的选择性富集，导致输注产品在不同患者间具有可变增殖能力和表型质量。最终产品中残留的免疫抑制性亚群如Treg和MDSC可能进一步削弱治疗效果。除生物学局限性外，自体TIL疗法的个体化性质带来了后勤和监管挑战。首先，功能性TIL必须通过手术获取，这在TIL浸润低或免疫细胞功能失调的肿瘤中可能不可行。其次，制造过程资源密集、耗时且后勤复杂，需要专门设施和人员。这些因素限制了可扩展性和可及性，尤其在低资源环境中。异基因TIL方法面临HLA匹配和同种免疫方面的障碍。第三，毒性是主要问题，几乎所有接受TIL疗法的患者都经历3-4级不良事件，最常见于淋巴细胞耗竭化疗和IL-2给药后。严重的IL-2相关毒性，包括毛细血管渗漏综合征和多器官功能障碍，需要密集监测和专业护理，进一步缩小了符合条件的患者群体。尽管如此，IL-15最近作为有前景的替代细胞因子支持策略出现，可增强肿瘤内T细胞功能，同时可能降低与IL-2相关的毒性。

**TCR engineered T cells: Expanding recognition**
TCR工程T细胞是为应对TIL疗法关键局限性而开发的。TCR工程通常涉及通过病毒载体对外周血T细胞进行基因修饰，使其表达针对主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递的肿瘤相关抗原的特异性TCR。使用外周血T细胞消除了直接从肿瘤组织提取TIL的需要，减少了对足够肿瘤免疫浸润的依赖。TCR工程T细胞还重要地实现了对细胞内抗原的靶向，将范围扩展到传统TIL疗法可及的表面蛋白靶点之外，通过选择高亲和力TCR增强了特异性和效力。2006年首个采用TCR工程T细胞的临床试验显示，表达识别黑色素瘤抗原MART1的TCR的T细胞导致抗原特异性肿瘤溶解。随后2011年针对癌-睾丸抗原NY-ESO-1（一种在多种癌症中异常表达但在正常成人组织中通常缺失的蛋白）的研究报告，滑膜肉瘤患者ORR为67%，黑色素瘤患者为45%。其他研究探索了针对SSX2（另一种具有类似肿瘤特异性表达的癌-睾丸抗原）的TCR工程T细胞，以扩大抗原覆盖范围。在妇科恶性肿瘤中，TCR-T细胞疗法沿两条互补路径推进：靶向卵巢癌和子宫内膜癌中的肿瘤相关抗原，以及靶向HPV驱动宫颈癌中的病毒癌蛋白。针对子宫内膜癌和卵巢癌患者的TCR-T细胞疗法临床试验正在进行中。同时，HPV相关疾病为基于TCR的ACT提供了有吸引力的靶点，因为E6/E7癌蛋白的持续表达对肿瘤存活至关重要，使得这些病毒抗原难以被肿瘤下调而不付出适应性代价。一项针对转移性HPV相关上皮癌的HPV16 E7靶向TCR疗法1期试验报告，12名患者中6名出现客观缓解，包括抗PD-1难治性疾病中的缓解。最后，子宫内膜癌MSI-H亚型中，高突变负荷可支持多表位TCR设计，旨在通过预测动态抗原变化来减少免疫逃逸。尽管有这些进展，免疫逃逸仍然具有挑战性。肿瘤抗原呈递机制下调（在晚期癌症如卵巢癌中常见）直接削弱MHC限制性识别。此外，通用疗法的实施受限于HLA兼容性问题。由于TCR-T细胞靶向的大多数抗原也在健康组织上表达，脱靶毒性仍有待解决。

**CAR cells: Bypassing MHC with synthetic receptors**
CAR是合成受体，使免疫细胞（如T细胞）能够独立于MHC分子识别肿瘤抗原。它们由源自单克隆抗体片段的抗原结合域与细胞内信号域融合而成，后者在抗原识别时激活T细胞。CAR-T细胞与表面肿瘤抗原结合触发激活、细胞因子释放和针对癌细胞的细胞毒性反应，每个CAR经工程改造以靶向特定癌症抗原，从而克服免疫耐受。CAR-T细胞于1989年首次引入，旨在通过直接靶向细胞表面抗原，并整合共刺激信号域以增强激活和持久性，克服MHC依赖性。CAR的使用将ACT适用性扩展到无论HLA类型的患者。尽管第一代CAR因信号域欠佳而临床疗效有限，但后续进展改善了细胞内信号基序和更持久的抗肿瘤活性。最显著的CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中，尤其是B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。2017年FDA批准tisagenlecleucel标志着重要里程碑。新策略现在将CAR设计扩展到其他免疫细胞类型，扩大了适用性，并在某些情况下改善了安全性。CAR-NK细胞因其降低的移植物抗宿主病风险和较低的细胞因子释放综合征倾向而特别受关注。2020年MD Anderson癌症中心的一项1/2期试验报告，在复发或难治性CD19阳性癌症患者中ORR为73%，且毒性最小。同时，Klichinsky等人工程化了CAR巨噬细胞，能够吞噬肿瘤细胞同时促进适应性免疫激活，提供了一种通过髓系运输和抗原呈递来参与实体肿瘤生物学的机制途径。与实体肿瘤相关的一个重要的CAR设计扩展是“用于通用细胞因子杀伤的T细胞重定向”（TRUCK）概念，也称为第四代CAR。这些细胞被工程化用于抗原识别，并能够递送免疫调节有效载荷，如IL-12等细胞因子，在CAR结合后在肿瘤部位诱导T细胞反应。将肿瘤识别与局部细胞因子释放相结合，使TRUCK能够招募内源性免疫细胞并部分重构限制实体恶性肿瘤ACT疗效的抑制性TME。这一策略在妇科肿瘤中尤其相关，因为缺氧、基质密度和抑制性髓系群体常限制T细胞持久性和功能。对于妇科相关靶点，mesothelin CAR-T细胞在胰腺癌和卵巢癌模型中显示出体外和体内抗肿瘤活性，多项2期研究报告了有限副作用；然而，一项针对包括宫颈癌在内转移性癌症的1期试验因入组缓慢或不足而终止，凸显了这些人群转化中的实际障碍。其他使用TC-A101抗ALPP CAR-T细胞的临床前研究显示，针对ALPP表达肿瘤的抗原特异性细胞毒性，在卵巢癌和子宫内膜癌模型中减少了肿瘤负荷并延长了生存期。一种新型CAR-NK细胞疗法在2D和3D模型系统中展示了针对宫颈癌的细胞毒性。不幸的是，CAR疗法仍然受到需要足够肿瘤限制性、稳定表达且可及的表面抗原的根本限制。在妇科恶性肿瘤中，抗原异质性和与健康组织的共享表达增加了脱靶毒性风险，并通过抗原丢失或选择导致复发。这些生物学限制与临床意义的毒性负担（包括细胞因子释放综合征和神经毒性）以及免疫抑制TME导致的运输、持久性和效应功能受损相互交织。此外，CAR产品仍然是资源最密集的ACT模式之一（约每剂47.5万美元），通常需要多周制造（3-8周），不适用于快速进展性疾病如晚期卵巢癌。总体而言，鉴于CAR在实体瘤中有限的转化，仍需识别新型肿瘤抗原以应对特异性和异质性的并行挑战。

**Cellular backpacks: The sui generis approach**
细胞背包是一种处于临床前开发新形式的ACT，将免疫细胞与颗粒介导的药物递送相结合。该技术将颗粒或治疗剂附着于免疫细胞（如单核细胞）表面，迄今为止最常见的载体细胞是巨噬细胞。巨噬细胞分布于全身组织，调节稳态并对感染和癌症作出反应。通过用表面结合背包功能化巨噬细胞，该平台旨在结合髓系细胞的内在归巢行为与肿瘤部位局部、持续的治疗递送。该技术源于2006年Champion和Mitragotri的发现，即非球形颗粒可稳定附着于巨噬细胞表面并逃避吞噬数天。在此基础上，Mitragotri和Shields开发了一种策略，将载药盘状颗粒附着于免疫细胞而不显著损害细胞功能，在鼠乳腺癌模型中展示了治疗潜力。在多个模型中，巨噬细胞载体相对于单独颗粒可实现一个数量级的肿瘤定位改善，这与整合素和趋化因子受体介导的趋化运输以及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的突出地位一致，TAM可占TME的约40%。背包可配制携带多种载荷类别，包括细胞因子、抗体和化疗药物，使载药免疫细胞发挥“特洛伊木马”功能，穿越内皮屏障并在病变组织内释放货物。细胞背包的一个独特优势在于，它们不仅可以被工程化以运输药物，还可以在免疫抑制TME中偏倚或维持巨噬细胞为抗肿瘤程序。来自背包的持续局部细胞因子或小分子释放可提供巨噬细胞激活的持续强化，而巨噬细胞-颗粒相互作用贡献额外刺激信号，共同减少转移细胞向肿瘤促进表型漂移的倾向。研究人员还开发了不含药物但能控制细胞表型的空背包，称为细胞粘附微贴片（CAMPs），由聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和PLGA-聚乙二醇（PEG）-马来酰亚胺混合物制成的盘状微粒，旨在附着并激活中性粒细胞对抗癌症。这种无药物免疫疗法在临床前研究中显示出有前景的结果。通过利用免疫细胞运动性并添加局部药物储库，细胞背包已在其他实体瘤环境（如乳腺癌和胰腺癌）中显示出在ECM丰富微环境中改善性能。这种在复杂组织中迁移并持续局部药物释放的能力，提高了将细胞毒性药物递送至常规全身疗法难以到达的肿瘤巢深处的可能性，尤其在复发性、耐药性疾病中。例如，在鼠乳腺癌模型中，载有IFN-γ的背包使巨噬细胞在TME中维持抗肿瘤表型，减少肿瘤生长和转移，这些系统还可能支持TAM从促肿瘤向抗肿瘤状态的再教育。从概念上讲，这种局部递送逻辑与TRUCK策略相似，两者都旨在将转移细胞转化为位点特异性免疫调节储库，而非仅依赖直接细胞毒性。尽管有这些概念优势，细胞背包仍是一个早期平台，在妇科恶性肿瘤中的验证有限。尚未进行与临床批准的ADC、纳米颗粒制剂或工程化巨噬细胞疗法的直接头对头比较，关于大规模制造、供体变异性、表型控制的体内持久性和监管标准化等重要转化问题仍待解决。对于HGSC，细胞背包的选择基于三个考虑。首先，这些肿瘤具有致密ECM，富含胶原I/III和纤连蛋白沉积，形成物理屏障阻碍常规药物渗透。巨噬细胞天然产生基质金属蛋白酶（MMP），能够降解ECM成分，从而改善药物进入肿瘤的递送。其次，HGSC肿瘤通过释放信号分子如CCL2和CSF1特异性吸引巨噬细胞到肿瘤部位。第三，缺氧HGSC微环境上调HIF-1α，该蛋白增强巨噬细胞存活和活性，但可削弱T细胞反应。最后，如同许多妇科恶性肿瘤常见，需要肿瘤特异性差异表达靶点的疗法常失败，因为HGSC常在晚期发现，尽管大量研究，尚未发现可利用的特征。基于巨噬细胞的疗法依赖于先天免疫系统，即身体快速的第一线防御网络，持续循环并对炎症和损伤相关信号作出反应，而非单一预定义抗原，可能使其特别适合识别异质性或抗原定义差的肿瘤。同时，这些平台仍处于开发早期，可能面临转化限制，包括宿主对非自体细胞的免疫反应、供体间变异性以及维持靶向保真度和体内表型控制的需求。

**Conclusions and implications**
在妇科恶性肿瘤中，基于免疫的疗法疗效与临床转化之间存在重大差距。尽管ACT在其他癌症中产生了持久反应，但由于生物学和社会障碍，在卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌中尚未取得类似成功。多项终止试验说明了超越治疗疗效本身的挑战。一项针对复发性卵巢癌的NY-ESO-1 TCR工程T细胞1期研究因资金限制终止，而一项针对复发性HGSC的FRα靶向CAR-T细胞1期试验因患者入组不良关闭。这些招募问题在妇科肿瘤学中反复出现，符合条件的患者通常经过大量预处理、地理分布分散、在临床试验中代表性不足，或转诊时医学上不合格。尽管存在这种模式，但很少有系统性解决方案来改善转诊网络、扩大试验可及性（超越主要学术中心）或更早地在疾病进展中招募患者。妇科恶性肿瘤的临床管理，特别是HGSC和MSI-H子宫内膜癌，仍然受到与晚期生物学（包括致密ECM、化疗耐药、免疫抑制TME以及缺乏稳健、肿瘤限制性靶点）不匹配的疗法的限制。本综述通过评估新兴细胞平台如何应对这些限制来审视它们。TIL疗法提供多克隆识别并可参与异质性抗原景观，但受限于资源密集型扩增和IL-2相关毒性。TCR-T细胞将靶向扩展到细胞内抗原，但仍受限于HLA限制和肿瘤介导的MHC下调的脆弱性。CAR疗法绕过MHC并已改变血液肿瘤学，但在实体瘤中受限于抗原异质性、浸润差和临床显著毒性。细胞背包通过将免疫细胞归巢与ECM丰富病变中的局部持续递送相结合，可强化抗肿瘤髓系程序，提供针对HGSC样微环境的机制匹配策略。在此背景下，细胞背包可作为抗原特异性ACT（如TIL或CAR-T细胞）的辅助手段，通过提供局部、持续的信号来对抗耗竭和代谢应激，从而延长实体瘤中的功能持久性。跨平台而言，最佳匹配选择取决于主要失败模式：抗原限制性环境（HPV驱动宫颈癌和MSI-H子宫内膜癌）倾向于工程化淋巴细胞方法，而HGSC通常倾向于髓系载体和生物材料赋能递送，以减少对单一肿瘤限制性抗原的依赖并改善对肿瘤巢的可及性。实践中，最可行的前进路径可能是组合策略——将细胞疗法与ICI、可控释放生物材料或靶向药物结合，以增加瘤内暴露同时限制全身毒性。实现临床转化需要简化、可扩展的制造；在患者相关模型中进行改进的抗原和微环境分析；以及生物制造进展，以标准化颗粒-细胞结合和体内表型控制。最后，女性健康进展要求对基础性和转化性妇科肿瘤学进行持续投资，包括对健康基线的严格表征，因为创新与纠正历史上该领域的资金不足和结构性不平等密不可分。