综述：炎性乳腺癌：通过整合临床前证据与技术进展来提升研究与诊疗水平

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Inflammatory breast cancer: improving research and care through the integration of preclinical evidence and technological advances

　　摘要：炎症性乳腺癌是一种罕见且侵袭性极强的乳腺癌亚型，其治疗效果较差，患者预后极差。该疾病的主要挑战在于缺乏客观且标准化的诊断标准，目前诊断依赖临床表现，并需要专家判断。在北非等地区，这一限制尤为突出，因为那里的炎症性乳腺癌发病率较高，而诊断资源往往有限。另一妨碍患者预后的因素是对炎症性乳腺癌背后独特生物学机制的了解不足，因此至今尚未有针对该疾病的特异性疗法在临床中得到应用。在本综述中，我们总结了近年来在理解炎症性乳腺癌生物学特性方面的进展，重点探讨了肿瘤微环境的作用，并分析这些认知如何为开发更有效的治疗策略提供依据。鉴于液体活检在肿瘤学中的重要性日益凸显，我们概述了其在炎症性乳腺癌中的应用现状，强调了循环生物标志物在疾病特征描述、诊断、风险评估及个性化治疗方面的潜力。最后，我们探讨了人工智能在提高炎症性乳腺癌诊断准确性方面的前景，有望实现更早的检测并改善这类恶性疾病患者的临床管理。

引言：炎症性乳腺癌是所有乳腺癌类型中最为侵袭性的形式，总体上属于罕见疾病，其发病率因地区而异。在西方国家，炎症性乳腺癌占所有乳腺癌病例的1.5–2.5%（Abraham等人，2021；Hance等人，2005），而在北非，这一比例则高达5–10%（Boussen等人，2008；Slaoui等人，2018；Soliman等人，2009）。由于该疾病较为罕见，相关流行病学研究有限，其风险因素也尚未明确。现有数据表明，非洲血统女性患炎症性乳腺癌的发病率高于欧洲血统女性，分别为每10万人4.52例和2.63例（Abraham等人，2021；Stringer-Reasor等人，2021）。虽然炎症性乳腺癌通常在较年轻时发病，确诊时的中位年龄约为57岁，但绝经状态与炎症性乳腺癌并无明确关联（Anderson等人，2006）。无论是否处于绝经期，高体重指数都与炎症性乳腺癌的发病风险增加有关，约有三分之二的患者在确诊时存在超重或肥胖情况（即BMI≥25 kg/m2）（Anderson等人，2006；Atkinson等人，2016；White等人，2020）。回顾性分析显示，炎症性乳腺癌患者中家族性乳腺癌/卵巢癌的发病率较高（Rana等人，2019；White等人，2020），但目前尚未发现与炎症性乳腺癌发病风险相关的特定遗传易感基因。一项病例对照研究指出，初孕年龄、哺乳史以及吸烟习惯可能与某些特定亚型的炎症性乳腺癌存在关联（Atkinson等人，2016）。此外，还有少量证据表明，农村居住环境、病毒感染以及慢性炎症可能与炎症性乳腺癌的发病风险增加有关，这些都需要进一步研究（Anderson等人，2006；El-Shinawi等人，2016；Levine，2014）。

根据美国癌症联合委员会的定义，炎症性乳腺癌的诊断标准为：乳房至少三分之一区域出现红斑、水肿及橘皮样变，且症状出现迅速（不到6个月），同时需通过组织病理学检查确认为浸润性癌（Dawood等人，2011a；Giuliano等人，2017）（图1）。由于这些乳腺表现往往在没有可触及肿块的情况下出现，炎症性乳腺癌常被误诊为乳腺炎、皮炎或其他感染性疾病，从而导致诊断和治疗延误。此外，许多炎症性乳腺癌病例并不符合AJCC规定的典型临床特征。一项在北非开展的研究显示，只有36%的炎症性乳腺癌患者表现出所有规定的临床症状，许多患者的症状有所差异，如红斑轻微或不存在、红斑覆盖的乳房面积不足三分之一，或仅有红斑而无橘皮样变或水肿（Schairer等人，2020；Schairer等人，2019）。在深色皮肤人群中，尤其是非洲血统的女性以及许多低收入和中等收入国家的人群中，诊断炎症性乳腺癌面临更大挑战（Boutet，2012）。同样，对于乳房较大的患者，炎症性乳腺癌的典型体征可能不太明显，临床检查时更难发现。另外，随着人们对炎症性乳腺癌认知的提高，一些患者在疾病早期就寻求医疗帮助，此时其临床特征可能不如过去那么清晰（White等人，2020）。这些情况都凸显出建立客观标准以规范炎症性乳腺癌诊断的必要性（Jagsi等人，2022）。

根据AJCC的分期系统，炎症性乳腺癌被归类为局部晚期乳腺癌的亚型，具体分为临床分期T4d（Giuliano等人，2017）。在初次诊断时，大多数炎症性乳腺癌患者都存在淋巴结受累的情况，约25–40%的患者存在新发转移灶，这一比例远高于普通乳腺癌患者（5–10%）（Fouad等人，2015；Wingo等人，2004）。最近一项针对局部晚期乳腺癌的欧洲研究进一步证实了这一趋势，数据显示，炎症性乳腺癌患者中新发转移的比例接近26%，而非炎症性乳腺癌病例为20%（cT4abc）（van Dam等人，2026）。

尽管名为“炎症性”乳腺癌，但实际上该疾病并不以显著的炎症反应为特征，其红色皮肤和乳房肿胀的临床表现是由于肿瘤细胞阻塞了真皮层的淋巴管所致。在多达75%的炎症性乳腺癌患者中可以观察到肿瘤栓，但这一病理特征既不是诊断炎症性乳腺癌的必要条件，也不是充分条件（Dawood等人，2011a；Schairer等人，2019；Valente等人，2023）。

与非炎症性乳腺癌肿瘤相比，炎症性乳腺癌的亚型分布更为复杂，其中最常见的为HER2阳性型（40%），其次是三阴性型（30%）（Dano等人，2021；Hance等人，2005；Kertmen等人，2015；Masuda等人，2014；Parton等人，2004；Wang等人，2020）。虽然这可能是导致炎症性乳腺癌预后较差的原因之一，但所有亚型的炎症性乳腺癌在治疗效果、无复发生存期以及总生存期方面均逊于非炎症性乳腺癌，这进一步体现了其独特的侵袭性（Masuda等人，2014）。尽管属于罕见疾病，但在美国，炎症性乳腺癌仍占所有乳腺癌相关死亡的10%，相当于每年约有4000人死亡（Hance等人，2005）。在低收入和中等收入国家，由于对该疾病的认知度较低、医疗资源有限，加之北非等地区的炎症性乳腺癌可能存在独特的生物学特征，其特定死亡率可能更高，不过这些地区的相关数据仍然十分匮乏。一项在摩洛哥开展的回顾性分析显示，该地区炎症性乳腺癌患者的生存率在该地区属于较高水平，但仍显著低于全球平均水平（Slaoui等人，2018）。总体而言，非转移性炎症性乳腺癌患者的中位总生存期不足5年，而有远处转移的患者中位总生存期约为2年，而相应非炎症性乳腺癌患者的总生存期分别为13年和4年（Cristofanilli等人，2007；Dano等人，2021；Dawood等人，2011b；Fouad等人，2015；Low等人，2004；Wang等人，2020）。

多学科诊疗方法的引入以及乳腺癌整体治疗水平的提升，有助于改善炎症性乳腺癌患者的生存状况（Dano等人，2021）。然而，目前临床上仍未采用针对炎症性乳腺癌的特异性治疗方法，该领域的进展仍不尽如人意。因此，迫切需要进一步了解导致炎症性乳腺癌高度侵袭性和快速扩散的机制，同时开发出特定的诊断和治疗工具，以提高该疾病患者的生存率。基因组分析一直是用于解析炎症性乳腺癌特征和寻找新的生物学靶点的主要方法，但目前尚未形成统一的炎症性乳腺癌特征标志物。虽然关于炎症性乳腺癌的现行临床管理指南已有大量论述（Newman和Lynce，2023），但本文旨在从新的视角出发，聚焦那些具有变革意义的科研前沿。近年来，一些新的模型和创新技术不断出现，有助于深入理解这种疾病，或许能为患者的诊疗带来范式转变。在本综述中，我们介绍了三个主要领域的最新进展：一是炎症性乳腺癌的生物学特性，重点探讨肿瘤微环境以及用于研究的临床前模型；二是液体活检分析为临床带来的机遇；三是人工智能在克服炎症性乳腺癌诊断难题中的作用。

章节摘录：

炎症性乳腺癌的生物学特性及其临床意义：炎症性乳腺癌具有独特的生物学特性，尽管这些特性仍有部分未被完全揭示，但有望为开发针对该疾病的特异性治疗策略提供依据。本节将介绍目前用于研究炎症性乳腺癌的临床前模型，总结现有关于该疾病生物学特性的研究证据，并探讨这些认知对治疗策略的影响，尤其关注免疫疗法的应用。

关于炎症性乳腺癌液体活检研究的现有证据：液体活检已成为乳腺癌管理领域的一项变革性工具。具体而言，循环肿瘤DNA现已被纳入常规临床实践，用于指导个性化治疗方案的制定（Xi等人，2024），而循环肿瘤细胞的检测也被证实是一种有效的预后生物标志物，尤其在转移性乳腺癌中作用显著（Thomas-Bonafos等人，2024）。

液体活检技术的进步以及新型分析物的探索：

炎症性乳腺癌诊断面临的挑战与人工智能的潜力：根据目前的AJCC诊断标准，炎症性乳腺癌被归类为一种临床病理学实体（Giuliano等人，2017）。然而，仅依靠临床表现进行诊断是不够的，因为这种方法无法体现不同患者之间的症状差异，尤其是在人群多样性较高的情况下，而且缺乏客观性。为此，人们正在努力探索一种更为全面的方法，将组织病理学和/或影像学标准与临床表现相结合，以提高诊断的准确性。

结论：由于独特的临床表现、极高的侵袭性、强大的转移潜能以及特殊的疗效反应特征，炎症性乳腺癌被视为乳腺癌的一种独立亚型，其患者预后极为不良。尽管人们一直在努力研究推动炎症性乳腺癌发展的分子机制，但其临床行为的根本原因仍不清楚。值得注意的是，该领域的进展一直受到诸多限制。

批判性观点：在炎症性乳腺癌研究中，有一个根本性问题至今仍未得到解答：既然缺乏能够将其与非炎症性乳腺癌区分开来的统一分子特征，为何该疾病会表现出如此独特的临床特征？答案或许不在于肿瘤本身的改变，而在于癌细胞、肿瘤微环境以及宿主免疫系统之间的动态相互作用。

本综述不同于以往的研究文献，因为它整合了三个发展迅速且通常被单独讨论的领域……

未引用参考文献：Faldoni等人（2020）

利益冲突声明：
作者1：国际液体活检学会青年委员，精准医学抗癌行动组织董事会无报酬成员，Guardant Health公司演讲嘉宾。
作者4：国际液体活检学会青年主席，精准医学抗癌行动组织董事会无报酬成员，获得Menarini Silicon Biosystems、Angle plc、Tethis SpA、Qiagen公司的研究支持。
作者5：担任咨询或顾问职务。

致谢：相关图表由BioRender（https://BioRender.com）制作。

利益冲突声明：
EN：国际液体活检学会青年委员，精准医学抗癌行动组织董事会无报酬成员，Guardant Health公司演讲嘉宾。
CR：国际液体活检学会青年主席，精准医学抗癌行动组织董事会无报酬成员，获得Menarini Silicon Biosystems、Angle plc、Tethis SpA、Qiagen公司的研究支持。Eleonora Nicolo博士是一名专门从事乳腺癌研究及转化医学研究的医学肿瘤学家，她是威尔康奈尔医学院的研究员，同时也是Cristofanilli实验室的精准医学研究主管。她的研究重点是利用循环生物标志物来加深对乳腺癌的理解并优化治疗方案。

Eleonora Nicolo | Maroua Manai | Amr Soliman | Carolina Reduzzi | Massimo Cristofanilli
威尔康奈尔医学院，内科系，血液肿瘤科，美国纽约州纽约市约克大道1300号，邮编10065