儿童到成人的体型变化与类风湿性关节炎的风险：代谢异常的中介作用、低度炎症的影响以及遗传易感性的调节效应

《Journal of Autoimmunity》：Child-to-adult body size trajectories and risk of rheumatoid arthritis: the mediating role of metabolic unhealthiness, low-grade inflammation, and the modifying effect of genetic susceptibility

　　

摘要

研究目的

本研究旨在探讨从儿童期到成年期的体型变化与类风湿性关节炎之间的关联，同时考虑代谢异常、低度炎症以及遗传易感性的作用。

研究方法

研究使用了英国生物银行中482,264名无类风湿性关节炎的参与者的数据，根据他们10岁时的自我报告体型及成年后的BMI值将其分为九组。通过Cox回归模型分析体型与类风湿性关节炎之间的关联，运用中介分析来量化代谢和炎症因素的间接影响，同时还分析了遗传倾向与体型之间的关系。

研究结果

10岁时体型过小或过大都与类风湿性关节炎风险增加相关（体型过小时HR=1.07，95%置信区间为1.01–1.13；体型过大时HR=1.16，95%置信区间为1.08–1.24）。而成年后，体型过小则会使风险降低（HR=0.84，95%置信区间为0.79–0.89），体型过大则会使风险上升（HR=1.43，95%置信区间为1.35–1.53）。在整个人生历程中，那些最终呈现成年体型较小的路径风险最低，其中儿童期体型较大、成年期体型较小的路径风险最低。相反，那些最终呈现成年体型较大的路径则风险更高，尤其是儿童期体型较小、成年期体型较大的路径。代谢异常和低度炎症在某种程度上解释了体型与类风湿性关节炎风险之间的关联。此外，体型与遗传因素之间存在显著的交互作用。

研究结论

我们的研究结果表明，全程的体重管理及代谢健康可能对类风湿性关节炎的预防具有重要意义，尤其是对于那些具有遗传易感性的人群，不过仍需进一步的研究来验证这一结论。

引言

类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是对称性多关节滑膜炎，可导致关节逐渐受损、软骨破坏以及骨侵蚀，全球约有0.5–1%的人口受此疾病影响[1,2]。类风湿性关节炎的遗传率约为60%，其中HLA-DRB1基因位点是最大的遗传风险因素[3,4]。不过越来越多的证据表明，非遗传因素也在类风湿性关节炎的发病中起着关键作用，环境因素会与免疫系统相互作用，打破免疫耐受性[5]。

虽然先前的研究已经表明，成年后的肥胖会增加患类风湿性关节炎的风险[6,7]，但这些研究通常只关注某一时间点的体重指数，未能体现人生历程中体重变化的动态特性。有一些证据表明，不同的纵向体重变化模式，比如始终保持偏瘦体型、从偏瘦变为超重，或是持续肥胖，都会显著增加患2型糖尿病的风险[8]。例如，在博加卢萨心脏研究中，那些从儿童期一直保持肥胖的人，其胰岛素抵抗和血脂异常的情况要比那些成年后才开始肥胖的人更为严重[9]。此外，体型变化轨迹与类风湿性关节炎之间的生物学机制目前仍不明确。脂肪组织，尤其是在肥胖情况下，并非没有代谢功能，它实际上是一个重要的内分泌器官，会分泌促炎性的脂肪因子（如瘦素、抵抗素）以及白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等细胞因子[10]。这种慢性低度炎症和代谢功能障碍状态，表现为胰岛素抵抗、血脂异常以及高血压，被认为是肥胖与类风湿性关节炎发病之间的潜在关联途径[11]。除了肥胖之外，还有其他多种环境和发育因素也会影响类风湿性关节炎的发病风险。吸烟是最为明确的可改变风险因素之一，它不仅会以剂量依赖的方式增加类风湿性关节炎的风险，还会与遗传易感性相互作用，尤其是与HLA-DRB1基因位点的共享表位等位基因相互作用，进而促进抗瓜氨酸蛋白抗体的形成，而这正是类风湿性关节炎的重要血清学特征[12]。此外，胎儿期和儿童早期的不良生活环境，如营养不良或饥饿，也可能通过长期影响免疫系统的发育和炎症反应水平，增加日后患类风湿性关节炎的风险[13]。

与此同时，遗传易感性也是决定类风湿性关节炎发病风险的关键因素。全基因组关联研究已经发现了许多风险基因位点及单核苷酸多态性，这些发现使得人们能够构建出多基因风险评分，用以反映累积的遗传易感性[14]。鉴于越来越多的证据表明基因与环境之间存在相互作用，因此有必要探究体型变化轨迹是否通过多基因风险评分的水平共同影响类风湿性关节炎的发病风险。

为填补这些研究空白，我们利用英国生物银行的数据，研究了从儿童期到成年期的体型变化轨迹与日后患类风湿性关节炎风险之间的关联，同时重点分析了代谢功能障碍和低度炎症的中介作用，以及遗传易感性的调节作用。我们的研究期望能为了解人生历程中的体重变化如何影响类风湿性关节炎风险提供新的见解，同时阐明代谢功能障碍、炎症反应与遗传易感性之间的复杂相互作用关系。

内容片段

研究设计与研究对象

本研究使用了编号为88159的英国生物银行数据。参与者于2006年至2010年间被招募，他们按照标准化流程提供了基础信息、接受了身体测量，并捐献了生物样本[15]。关于英国生物银行设计的更多详细信息可见之前发表的报告[16]。

本研究的主要目的是探讨从儿童期到成年期的体型变化轨迹对类风湿性关节炎发病风险的影响

基线特征

本研究共纳入482,264名参与者，中位随访时间为13.26年，其中6397人（1.33%）被诊断出患有类风湿性关节炎。参与者的平均年龄为56.49±8.09岁，女性占比为54.43%，其中白种人/欧洲裔占绝大多数，比例为94.94%（见表1）。

大多数参与者（45.46%）从儿童期到成年期都保持相同的体型类别。相比之下，有26.76%的参与者从儿童期体型较小的组别（儿童期体型正常或偏小）变为成年期体型较大的组别

讨论

在这项具有较长随访时间的基于人群的队列研究中，人生历程中的体型变化与类风湿性关节炎风险存在关联。当同时考虑儿童期和成年期的体型数据时，成年期的体型数据起主导作用，这表明后期体重是可发生变化的。那些最终呈现成年体型较小的群体具有保护作用，而儿童期体型较小、成年期体型较大的群体风险最高。正式的中介分析显示，INFLA和MU都参与了这种关联的传递过程，而在平行中介模型中，INFLA所解释的占比更大。多基因风险评分

结论

在这项大规模的前瞻性队列研究中，我们发现儿童期和成年期的体型以及它们的纵向变化轨迹都与类风湿性关节炎的发病风险存在显著关联。尤其是那些儿童期体型较小而成年期体型较大的群体，其患类风湿性关节炎的风险最高。这些关联部分是由MU和低度炎症所介导的。此外，体型还与遗传易感性存在交互作用。我们的研究结果表明

透明度说明

本文的第一作者（即论文的负责人）保证，本论文真实、准确、透明地反映了所研究的内容；研究中没有任何重要方面被遗漏；并且任何与原计划（如有登记的话）不符之处都已得到解释。

资金支持

本研究得到了中国国家自然科学基金[项目编号为82273711和82504494]以及中国安徽省教育厅科学研究基金[项目编号为2025AHGXZK30175]的支持。

CRediT作者贡献说明

万兴宇：概念设计、正式分析、研究方法、验证、初稿撰写、审稿与编辑。黄伟：研究实施、研究方法、验证、审稿与编辑。王义旭：研究实施、研究方法、验证、审稿与编辑。胡一涵：研究实施、研究方法、验证。荆世豪：研究实施、研究方法。张超：研究实施、研究方法。冷瑞雪：研究实施、研究方法。顾龙：概念设计，

致谢

本研究使用了编号为88159的英国生物银行资源开展。我们感谢所有为这项研究提供宝贵数据的英国生物银行参与者。最后，董胜迪要感谢他的父母、姐妹以及杜丽娜多年来给予他的无私关怀与支持。

Xing-Yu Wan|Wei Huang|Yi-Xu Wang|Yi-Han Hu|Shi-Hao Jing|Chao Zhang|Rui-Xue Leng|Long Gu|Qi Wang|Dong-Sheng Di

中国安徽合肥安徽医科大学第二临床医学院