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我们饶有兴致地阅读了Xiang等人发表的文章《甲氨蝶呤与慢性阻塞性肺疾病之间的因果关系：基于网络毒理学和孟德尔随机化的研究》。参考文献1该文章采用了创新的双方法框架，结合网络毒理学与孟德尔随机化方法，探讨甲氨蝶呤的使用是否会增加患慢性阻塞性肺疾病的风险。虽然我们赞赏作者采用的新方法以及将分子对接与遗传流行病学相结合的研究思路，但我们希望指出一个可能严重影响其研究结果解读的关键方法学问题——即未能充分处理由类风湿关节炎本身引发的混杂因素。参考文献2,参考文献3
类风湿关节炎作为慢性阻塞性肺疾病的独立风险因素
作者在引言中正确指出，“使用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者比普通人群患慢性阻塞性肺疾病的风险更高”。然而，这一观察实际上反映了已有的流行病学事实：无论是否使用甲氨蝶呤，类风湿关节炎本身都是慢性阻塞性肺疾病的独立风险因素。参考文献4一项针对19项研究、共1,549,181名参与者的最新系统评价和荟萃分析显示，类风湿关节炎与慢性阻塞性肺疾病之间存在显著的双向关联，类风湿关节炎会使慢性阻塞性肺疾病的风险增加41%（比值比=1.41，95%置信区间：1.13–1.76，P=0.003）。参考文献4TriNetX研究网络开展的一项大规模真实世界队列研究，纳入136,820对经过匹配的受试者，结果显示类风湿关节炎患者的5年慢性阻塞性肺疾病累积发病率为7.36%，而非类风湿关节炎患者为5.97%（风险比=1.228，95%置信区间：1.186–1.272）。参考文献5此外，亚组分析还显示，男性类风湿关节炎患者的风险更高（风险比=1.300），而60岁以下患者的风险上升最为显著（风险比=1.560）。参考文献5对2007–2020年NHANES数据（25,682名参与者）的分析也证实，即使在全面调整了人口统计、社会经济状况、生活方式及健康相关因素后，类风湿关节炎仍与慢性阻塞性肺疾病存在显著关联（调整后的比值比=1.52，95%置信区间：1.23–1.87，P<0.001）。参考文献6
此外，两者之间还存在双向关联：慢性阻塞性肺疾病本身也可能增加类风湿关节炎的风险。孟德尔随机化分析显示，慢性阻塞性肺疾病与类风湿关节炎发病几率的增加之间存在因果关系（比值比=1.072，P=0.008）。参考文献4这种双向关联表明两者存在共同的病理机制，包括系统性炎症、共同的遗传易感性，以及“肺-关节轴”假说——即瓜氨酸化蛋白抗体可能最初在肺黏膜中形成，随后迁移到滑膜中。参考文献4
核心问题：适应症带来的混杂因素
作者在孟德尔随机化分析中面临的主要挑战在于无法将甲氨蝶呤的效应与类风湿关节炎本身的效应区分开来。参考文献2,参考文献3这属于典型的适应症混杂问题——即当药物使用的适应症本身也是目标疾病的风险因素时，就会产生这种偏差。参考文献7作者虽简要提到了“工具变量可能通过非甲氨蝶呤相关途径影响慢性阻塞性肺疾病”的残余混杂问题，但并未明确指出类风湿关节炎的疾病活动度是这种偏差的最可能来源，也未提出或采用任何分析策略来解决这一问题。
孟德尔随机化分析的有效性依赖于三个核心假设，其中第三个假设——排除限制假设——要求工具变量只能通过所研究的暴露因素（甲氨蝶呤的使用）来影响结果指标。参考文献8然而，被选为甲氨蝶呤工具变量的基因多态性也可能与类风湿关节炎的易感性、疾病活动度或血清学指标（如类风湿因子或抗CCP抗体阳性）相关，从而通过水平多效性违反这一假设。参考文献9如果这些基因变异是通过类风湿关节炎的病理机制而非甲氨蝶呤的使用来影响慢性阻塞性肺疾病风险的，那么所得到的因果估计就会因该药物原本要治疗的疾病而出现偏差。
临床意义与未解决的问题
这一方法学问题所带来的影响远不止于统计层面的细微差异。从治疗角度而言，重要的问题并非简单的是“甲氨蝶呤会增加慢性阻塞性肺疾病的风险吗？”，而是：“在类风湿关节炎患者中，甲氨蝶呤通过其疾病修饰作用，是否会进一步加剧原本就因类风湿关节炎而升高的慢性阻塞性肺疾病风险？”
一项针对58,580名慢性阻塞性肺疾病门诊患者的全国性队列研究显示，使用甲氨蝶呤实际上与随访180天内慢性阻塞性肺疾病加重的风险降低相关（风险比=0.66，95%置信区间：0.66–0.66，P<0.001），参考文献10这说明甲氨蝶呤的抗炎作用可能对肺部有益。这一结果与作者得出的慢性阻塞性肺疾病风险升高的结论似乎相矛盾，我们认为这种差异至少部分源于未能将药物效应与疾病效应区分开来。
结论
作者将网络毒理学与孟德尔随机化方法相结合，试图架起分子生物学证据与流行病学证据之间的桥梁，这一努力值得肯定。然而，我们认为，关于甲氨蝶呤“会增加慢性阻塞性肺疾病发病风险”的结论需要更谨慎的解读，因为所观察到的关联很可能受到类风湿关节炎本身效应的严重混杂。在能够准确区分药物效应与疾病效应的分析方法出现之前，临床医生在解读这些研究结果时应保持审慎态度，同时继续权衡甲氨蝶呤在控制类风湿关节炎方面的明确益处，以及它在个体患者中可能带来的肺部风险。
利益冲突声明
作者声明在本文研究中不存在任何利益冲突。
