综述：经颅超声刺激用于卒中后功能障碍：随机对照试验的荟萃分析

《Frontiers in Neuroscience》：Transcranial ultrasound stimulation for post-stroke dysfunction: a meta-analysis of randomized controlled trials

　　

目的：系统评价经颅超声刺激（TUS）在改善卒中患者神经功能缺损、运动、认知、吞咽功能和日常生活活动能力（ADL）方面的疗效。方法：检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI和万方数据库，纳入从建库至2025年12月1日关于TUS治疗卒中患者的随机对照试验（RCTs）。两名研究人员独立进行文献筛选、数据提取、使用Cochrane工具进行偏倚风险评估，并使用PEDro量表进行方法学质量评价。采用RevMan 5.3进行荟萃分析，使用Stata 18.0中的Egger检验评估发表偏倚。结果：纳入21项RCTs，共1748名患者。TUS联合常规康复显著改善了神经功能缺损（美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）：平均差（MD）=?1.98，95%置信区间（CI）：?3.61至?0.34，P=0.02）、上肢运动功能（Fugl-Meyer评估上肢部分（FMA-UE）：MD=7.96，95% CI：7.16–8.76，P<0.001）、下肢运动功能（FMA-LE：MD=3.98，95% CI：2.70–5.26，P<0.001）、认知功能（简易精神状态检查（MMSE）：MD=1.22，95% CI：0.74–1.71，P<0.001）、日常生活活动能力（Barthel指数（BI）：MD=9.08，95% CI：5.72–12.44，P<0.001）和吞咽功能（藤岛一郎吞咽困难评分：MD=1.72，95% CI：1.30–2.13，P<0.001）。亚组分析表明，非急性期患者的认知获益更显著，而中重度依赖患者的ADL改善更大。关于TUS参数，800 kHz提供了稳定的运动恢复，单侧颞窗刺激足以获得有意义的功能改善。方法学质量可接受（3项良好，18项一般），BI评分未检测到发表偏倚（P>0.05）。结论：当前证据支持TUS联合康复可有效促进卒中患者神经、运动、认知、吞咽和日常生活功能的恢复，尤其对中重度功能障碍患者有重要价值。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/，标识符CRD420261296388。

本文基于21项随机对照试验（RCTs）共1748名患者的荟萃分析，系统评价了经颅超声刺激（TUS）对卒中后功能障碍的疗效。主体内容包括以下部分：

**1 引言**
卒中根据全球疾病负担（GBD）研究，仍是全球第二大死因和第三大死因与残疾原因。尽管年龄标准化发病率、死亡率和伤残调整生命年（DALYs）有所下降，但自1990年以来绝对病例数、死亡和DALYs显著增加，中低收入国家承担了大部分疾病负担。卒中常导致运动、认知、吞咽及日常活动等多方面功能障碍，严重影响患者生活质量与康复预后。传统治疗虽有一定疗效，但部分患者功能恢复仍有限。经颅超声刺激（TUS）是一种非侵入性神经调控技术，因其强穿透性和良好聚焦性成为研究热点。TUS通过机械效应和热效应扩张脑血管、改善局部脑灌注，促进血管生成和神经营养因子表达，为神经修复创造有利微环境；同时可调节离子通道活性和神经递质释放，调控皮质兴奋性，抑制神经炎症，增强突触重塑和轴突萌发，促进受损神经网络重组。TUS还能诱导类似长时程增强（LTP）的突触可塑性变化，该过程依赖NMDA受体和电压门控离子通道的激活，为运动技能再学习和巩固提供直接突触基础。然而，当前评估TUS疗效的研究参数各异且结论不一致，缺乏系统性证据整合。因此，本研究系统检索中英文数据库，对截至2025年12月1日的相关RCTs进行荟萃分析，综合评价TUS联合常规治疗对卒中患者神经功能、运动功能、认知功能、日常生活活动能力和吞咽功能的影响，为临床实践和未来研究提供循证依据。

**2 材料与方法**
**2.1 注册与指南** 本研究已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册（编号CRD420261296388），并严格遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南。

**2.2 纳入与排除标准** 纳入标准：①参与者为确诊缺血性或出血性卒中的成人；②对照组接受假刺激和/或常规康复治疗（如运动疗法、物理因子疗法、作业疗法、中医治疗、常规护理等），实验组在此基础上接受TUS（任何参数或频率）；③结局指标至少包括Fugl-Meyer评估（FMA）上肢部分、Barthel指数（BI）、NIHSS或藤岛一郎吞咽困难评分中的一项；④研究设计为RCT。排除标准：①研究对象合并严重颅脑损伤、晚期痴呆、颅内肿瘤等中枢神经系统病变；②干预方案混杂其他神经调控方法（如同时使用tDCS、rTMS等），无法分离TUS单独效应；③无连续结局指标的原始均数/标准差数据；④重复或冗余发表。

**2.3 检索策略** 系统检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、万方医学网和CNKI数据库，从建库至2025年12月1日，采用MeSH词与自由词结合，适应各数据库特点，在主题、标题、关键词和摘要字段进行检索。

**2.4 研究选择与数据提取** 使用Zotero 7.0管理文献，去重后由两名研究人员独立筛选。先通过标题和摘要排除明显不相关文献，再下载全文并对照纳入排除标准，记录排除原因。同时检索纳入研究的参考文献列表。数据提取包括：①基本研究信息（作者、年份、类型、病程、样本量、年龄、性别、治疗过程、干预措施、诊断标准、TUS参数）；②方法学（分组、盲法、统计分析）；③结局指标（FMA、BI/MBI、NIHSS、藤岛一郎评分）。分歧由第三名研究人员讨论一致解决。

**2.5 纳入研究质量评估**
**2.5.1 Cochrane偏倚风险评估** 采用Cochrane干预系统评价手册评估RCTs的偏倚风险，涵盖7个领域：随机序列生成、分配隐藏、参与者与人员盲法、结局评估盲法、不完整结局数据、选择性报告、其他偏倚。每个领域评为“低风险”“不清楚”或“高风险”。
**2.5.2 PEDro量表评估** 同时使用物理治疗证据数据库（PEDro）量表评估方法学质量，共11个条目（条目1不计分），总分10分。9-10分为“优秀”，6-8分为“良好”，4-5分为“一般”，低于4分为“差”。两名研究人员独立评分，分歧由第三名研究人员协商一致。

**2.6 统计分析** 使用RevMan 5.3进行荟萃分析。连续变量采用均数差（MD）及95%置信区间（CI），二分类变量采用比值比（OR）及95% CI。森林图显示合并效应量。异质性用I²统计量评估，I²≤50%采用固定效应模型，I²>50%采用随机效应模型。通过逐一剔除单个研究进行敏感性分析。发表偏倚采用漏斗图和Egger检验，α=0.05为显著性阈值。

**3 结果**
**3.1 文献检索结果** 从6个数据库共检索到1746条记录，去重后剩余1560条，经标题和摘要筛选排除1505条，剩余55篇获取全文，其中1篇无法获取，54篇进行资格评估，排除33篇（28篇干预不符、2篇无目标结局、1篇非RCT、2篇硕士论文），最终纳入21项RCTs，共1748名卒中患者。

**3.2 纳入研究特征** 21项RCTs共1748名卒中成人患者，多数为缺血性卒中，年龄50-70岁，男性居多。试验涵盖急性期（≤14天）和非急性期（>14天），基线运动、认知和日常生活能力损伤程度差异大。所有参与者均接受常规康复作为基础治疗，实验组额外接受TUS联合干预，对照组接受常规康复或假刺激。TUS参数存在较大异质性：800 kHz频率和0.75 W/cm²强度最常用，单次治疗15-30分钟，多靶点颞窗刺激为主流方案，但许多关键脉冲参数报告不完整。治疗周期从10天至6周不等。主要结局包括神经、运动、认知、日常生活和吞咽功能量表。

**3.3 纳入研究质量** Cochrane偏倚风险评估显示，大多数试验在随机序列生成和不完整结局数据方面偏倚风险低，但分配隐藏和参与者与人员盲法常报告不充分或评为高风险，整体偏倚风险中等。PEDro量表评分总分为4-7分：高质量（≥7分）3篇，中等质量（4-6分）18篇（其中15篇5分，3篇6分，1篇4分）。

**3.4 荟萃分析结果**
**3.4.1 NIHSS评分** 纳入3项RCTs（215名患者），采用随机效应模型，TUS联合组NIHSS评分显著低于对照组（MD=?1.98，95% CI：?3.61至?0.34，P=0.02），但异质性高（I²=99%，P<0.001），可能源于研究人群、干预和卒中严重程度/病程差异。所有三篇研究均报告干预组NIHSS评分降低更显著。
**3.4.2 MMSE评分** 纳入4项RCTs（313名患者），随机效应模型显示TUS联合组MMSE评分显著高于对照组（MD=1.22，95% CI：0.74–1.71，P<0.001）。亚组分析按病程分层：非急性期亚组异质性低（I²=0%），合并效应量MD=1.47（95% CI：1.16–1.78，P<0.001）；急性期亚组仅1篇研究（MD=0.61，95% CI：0.21–1.01），亚组间差异显著（P<0.001）。
**3.4.3 FMA量表评分** 纳入14项RCTs（1128名患者），随机效应模型显示TUS联合组上肢FMA-UE评分显著高于对照组（MD=7.96，95% CI：7.16–8.76，P<0.001），下肢FMA-LE评分显著高于对照组（MD=3.98，95% CI：2.70–5.26，P<0.001），总FMA评分显著高于对照组（MD=10.11，95% CI：6.77–13.44，P<0.001），亚组间差异显著（P<0.001）。
**3.4.4 Barthel指数（BI）评分** 纳入11项RCTs（834名患者），随机效应模型显示TUS联合组BI评分显著高于对照组（MD=9.08，95% CI：5.72–12.44，P<0.001），异质性高（I²=89%，P<0.001）。亚组分析按基线依赖程度分层：中度依赖亚组异质性高（I²=81%），剔除一项对照仅接受详细护理的研究后异质性降至0%，效应量MD=6.94（95% CI：5.20–7.78，P<0.01）；重度依赖亚组异质性高（I²=97%），剔除一项对照接受醒脑开窍针刺的研究后异质性降至48%，效应量MD=16.73（95% CI：12.62–20.84，P<0.01）。
**3.4.5 藤岛一郎吞咽困难评分** 纳入2项RCTs（162名患者），随机效应模型显示TUS联合组评分显著高于对照组（MD=1.72，95% CI：1.30–2.13，P<0.001）。
**3.4.6 TUS参数亚组分析** 对BI和FMA结局进行频率、强度、刺激部位和单次时长亚组分析，但部分分析因异质性过高无法进行。对于BI评分：频率亚组中，<800 kHz组（1篇）MD=18.34（95% CI：15.23–21.45），800 kHz组（6篇）MD=6.36（95% CI：5.00–7.71，I²=0%），亚组间差异显著（P<0.001）；强度亚组中，<0.75 W/cm²组（1篇）MD=18.34，0.75 W/cm²组（3篇）MD=6.70（I²=10%），>0.75 W/cm²组（4篇）MD=6.13（I²=0%），亚组间差异显著（P<0.001）；刺激部位亚组中，单侧颞窗组（2篇）MD=17.97（I²=0%），双侧颞窗联合病灶投影区组（3篇）MD=6.23（I²=0%），其他靶点组（2篇）MD=5.93（P=0.06，I²=34%），亚组间差异显著（P<0.001）。对于FMA评分：频率亚组中，<800 kHz组（2篇）MD=7.03（I²=0%），800 kHz组（6篇）MD=7.51（I²=0%），>800 kHz组（1篇）MD=4.92，亚组间差异显著。

**3.5 纳入研究偏倚风险** 对纳入研究最多的BI（11篇）绘制漏斗图，显示大致对称分布，Egger检验无统计学显著发表偏倚（P=0.62>0.05）。

**4 讨论**
**4.1 机制与临床转化** 荟萃分析证实TUS联合常规康复可显著改善卒中患者神经功能缺损、上下肢运动功能、认知功能、吞咽功能和日常生活活动能力。TUS通过机械和热效应扩张脑血管、调节离子通道和神经递质释放、抑制神经炎症、改善突触可塑性，促进受损神经网络重组。临床结果支持上述机制，TUS联合组NIHSS评分显著降低，2分降低具有临床意义（如从重度转为中度或中度转为轻度）。运动恢复方面，上肢FMA-UE改善优于下肢，这与上下肢皮质代表区和固有可塑性差异有关，提示TUS更适用于精细手部运动缺陷患者，对下肢功能障碍者需结合其他干预（如下肢机器人训练）。临床建议在TUS后立即进行物理或作业治疗，以利用超声诱导的瞬时皮质兴奋性窗口增强康复训练效果。

**4.2 异质性与效应归因** 多项结局指标存在显著异质性，亚组和敏感性分析确定两大主要因素：患者临床特征差异（如卒中阶段、基线功能严重程度）和复合干预方案差异。所有实验组均采用TUS加常规康复，但基线康复组成差异大，包括运动疗法、物理因子、作业疗法、针刺、常规护理等，部分研究还叠加了额外主动干预（如醒脑开窍针刺、顶核电刺激）。因此，合并效应量反映的是TUS在异质性康复框架上的附加治疗效益，而非TUS单独净疗效。临床意义在于TUS与多种康复模式具有良好的兼容性和附加疗效，支持其作为“康复增强剂”的广泛应用。方法学上，未来需通过严格的三臂RCT或剂量反应研究，在统一标准化康复方案下分离TUS的独立和附加效应。

**4.3 参数变异与个体化策略** 目前尚无统一的TUS参数指南。纳入文献中800 kHz是使用最广泛的频率，强度多集中在0.54-1.75 W/cm²，0.75 W/cm²最常用，单次治疗20-30分钟，颞窗为主要刺激靶点，多靶点方案（颞窗联合病灶和血管投影区）也常见。但参数差异大，且多数研究未完整报告脉冲相关指标，影响跨研究可比性和可重复性。探索性亚组分析初步描绘了参数-反应关联：对于BI，低频率（<800 kHz）和低强度（≤0.75 W/cm²）亚组效应量较大，但主要由一项采用700 kHz、0.65 W/cm²、4周疗程且基线严重依赖的单试验驱动，亚组间差异更多归因于患者特征和疗程而非频率本身。在临床常见强度范围（0.65-1.75 W/cm²）内未检测到明确线性剂量反应梯度。剔除异常值后，多靶点刺激方案与单侧颞窗刺激效应量相似，表明单侧颞窗刺激足以实现有意义的功能改善。对于FMA，<800 kHz和800 kHz亚组效应量相当且异质性低，800 kHz提供稳定的运动恢复效益；>800 kHz仅1项试验，效应量较小，不宜过度解读。参数亚组分析受限于数据可用性，多个亚组仅1-2项试验，且多数缺乏关键脉冲指标（如占空比、脉冲重复频率），无法进行时长、强度、部位等分层分析，需未来统一全面报告参数。

**4.4 不同功能领域的差异效应** 亚组分析显示，非急性期卒中患者（>14天）的认知改善优于急性期，这与亚急性期和慢性期是突触重塑和神经网络重组的关键时期一致。TUS通过抑制神经炎症（小胶质细胞向抗炎M2表型转化）、上调脑源性神经营养因子（BDNF）促进树突棘形成、优化脑脊液循环改善颅内微循环等机制发挥催化作用。临床建议对急性期后残留认知障碍的患者采用TUS联合针对性认知训练。对于BI，基线严重依赖（BI≤40）的患者绝对功能增益更大，提示TUS可能通过调节稳态可塑性帮助患者突破常规康复平台期，作为“神经启动剂”或增强剂。对于吞咽功能障碍，仅纳入2项RCTs，虽显示出有利趋势，但证据强度不足，需未来高质量研究。

**4.5 局限性** ①检索偏倚：仅检索中英文主流数据库，未系统筛查灰色文献或非中英文发表物，可能影响合并效应量的客观性和全面性。②地域和人群普适性：多数研究来自单一语言和区域背景，需国际多中心RCT验证结论在不同种族和医疗体系中的适用性。③发表偏倚评估：仅对BI（n=11）进行Egger检验，认知、运动、吞咽等结局因试验数量有限无法进行正式检验，存在效应量被高估的风险。④参数亚组分析限制：仅对BI进行了频率、强度、部位分层，对FMA仅进行了频率分层，其他参数比较因异质性过大或试验不足无法实施，未能确定明确的最佳TUS阈值。⑤核心局限：效应归因模糊，基线康复方案差异大，合并效应量应解释为TUS在异质化康复框架上的复合增益，而非TUS单独标准化疗效，降低了直接外推至临床实践的信心。

**5 结论**
当前证据表明，在常规康复基础上增加TUS可有效促进卒中患者神经、运动、认知、吞咽和日常生活功能的恢复，尤其对基线中重度功能障碍患者获益显著。临床TUS应用应遵循个体化原则，根据卒中阶段和主要功能缺陷调整治疗时机和联合方案。未来研究方向包括：①开展大规模、多中心、严格设计的RCTs（特别是三臂试验）以分离TUS的独立和附加治疗价值；②依据TRIPOD等声明建立标准化TUS参数报告协议，构建综合参数-反应数据库；③整合神经影像和电生理学手段，阐明TUS在人脑中的急性和持续神经调控机制；④针对吞咽困难、失语等未充分研究的功能领域开展专门RCTs。最终，更严格的试验设计和转化临床研究将推动经颅超声刺激在卒中康复流程中的精准、标准化实施。