综述：CALLY指数对急性缺血性卒中功能结局的预后价值：一项系统评价与探索性定量合成

《Frontiers in Neurology》：Prognostic value of the CALLY index for functional outcomes in acute ischemic stroke: a systematic review and exploratory quantitative synthesis

　　

背景：C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞（CALLY）指数是一种新型复合生物标志物，反映系统性炎症、营养状态和免疫功能。新出现的证据表明其在急性缺血性卒中（AIS）中具有潜在的预后价值。然而，尚无系统分析评估其与AIS患者功能结局的关联。此项系统评价与探索性定量合成旨在评估CALLY指数对AIS功能结局的预后价值。方法：研究人员系统检索了Cochrane Library、EMBASE、PubMed和Web of Science数据库，从建库至2026年3月。检索最初于2025年2月进行，并于2026年3月提交前更新。纳入评估CALLY指数与AIS患者功能结局之间关联的观察性研究。主要结局为不良功能结局，通过改良Rankin量表（mRS）定义，不良结局定义为3个月时mRS≥2、mRS>2或mRS≥3。使用随机效应模型计算合并比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量。使用Cochran's Q检验和I²统计量评估异质性。结果：共纳入3项研究，涉及1161例AIS患者。探索性定量合成显示，较高的CALLY指数与较低的不良功能结局风险显著相关（合并OR=0.766，95% CI：0.695–0.845，p<0.001），且研究间无显著异质性（I²=0.0%，Q=1.33，p=0.516）。所有纳入研究均为高质量（NOS评分8-9分）。由于纳入研究数量有限，无法可靠评估发表偏倚。结论：此项系统评价与探索性定量合成提供了初步的合并证据，表明CALLY指数可能是AIS患者功能结局的潜在预测因子。较高的CALLY指数与较低的不良功能结局风险相关。然而，鉴于纳入研究数量有限（仅来自中国的三项回顾性研究），这些发现应被视为产生假设而非确证性，在临床应用于不同人群之前，需在大型、多中心、前瞻性研究中验证。

1 引言
急性缺血性卒中（AIS）是全球死亡和残疾的主要原因，每年新发病例约780万，给患者、医疗系统和社会带来沉重负担。中国是全球卒中负担最重的国家之一，2020年约有1780万现患病例和340万新发病例。尽管急性治疗策略取得显著进展，包括静脉溶栓和血管内治疗（EVT），仍有相当比例的患者出现不良功能结局。因此，早期识别高风险患者对于指导靶向干预、实施个体化管理策略和优化临床护理以改善长期康复结局至关重要。已研究多种反映个体病理生理维度的预后生物标志物，如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和系统性免疫炎症指数（SII）反映炎症和免疫反应，而预后营养指数（PNI）和C反应蛋白-白蛋白比值（CAR）反映营养和炎症状态。然而，这些标志物仅捕捉复杂病理生理环境的单一或有限方面，可能限制其预测性能。此外，尽管美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）仍是评估卒中严重程度的标准，但入院时可快速获得的实验室生物标志物可能提供超越临床评分的补充预后信息。C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞（CALLY）指数，计算公式为白蛋白×淋巴细胞计数/（CRP×10），是一种新型复合生物标志物，独特地整合了三个关键病理生理维度：C反应蛋白（CRP）作为系统性炎症标志物，白蛋白作为营养和抗炎指标，淋巴细胞计数作为免疫功能参数。CRP作为急性期反应物，反映系统性炎症反应强度，与较大梗死体积和复发性血管事件相关。白蛋白具有抗氧化特性，维持内皮完整性，并作为营养储备标志物。淋巴细胞反映适应性免疫功能，卒中诱导的淋巴细胞减少与卒中后感染和不良预后相关。通过将这三个维度整合为单一指标，CALLY指数可能比任何单一生物标志物更全面地评估患者的整体病理生理状态。该指数最初提出用于预测肝细胞癌预后，已在多种恶性肿瘤中显示出预后价值，近期在心血管和脑血管疾病中引起关注。其临床可及性、低成本和综合性使其成为卒中患者预后评估的特别有吸引力的候选指标。近期研究开始探索CALLY指数在AIS中的预后效用，考察其与出血性转化、功能结局、卒中相关性肺炎和早期神经功能恶化的关联。尽管一些研究报告了较低CALLY指数与不良结局之间的关联，但研究设计、样本量、结局定义和患者人群的差异导致了异质性结果，限制了个体研究结果的普遍性。迄今为止，尚无系统评价综合此主题的现有证据。因此，本研究旨在进行系统评价与探索性定量合成，评估CALLY指数与AIS患者功能结局的关联，并评估支持其预后价值的证据整体质量和一致性。

2 方法
此项系统评价与探索性定量合成按照PRISMA 2020指南进行，方案已在PROSPERO注册（注册号：CRD420261350196）。2.1 检索策略：在四个电子数据库（Cochrane Library、EMBASE、PubMed和Web of Science）中进行全面文献检索，时间从建库至2025年2月，并于2026年3月提交前更新检索，未发现额外合格研究。检索策略结合了医学主题词（MeSH）、EMTREE词和自由文本关键词，涵盖三个概念领域：（1）CALLY指数；（2）缺血性卒中；（3）预后。使用布尔运算符（AND/OR）组合检索词，未应用语言限制，手动筛选相关文章的参考文献列表以识别额外合格研究，未系统检索灰色文献来源。2.2 纳入和排除标准：纳入标准包括：（1）具有纵向随访的原始观察性研究（前瞻性或回顾性队列设计）；（2）纳入诊断为AIS的成年患者（≥18岁）；（3）评估CALLY指数作为预后生物标志物；（4）报告CALLY指数（作为连续变量每单位增加）与功能结局之间关联的多变量调整比值比（OR）及95%置信区间（CI）；（5）使用改良Rankin量表（mRS）定义功能结局，不良结局定义为3个月时mRS≥2、mRS>2或mRS≥3。排除标准包括：（1）综述、病例报告、社论或缺乏完整数据的会议摘要；（2）纳入非缺血性卒中或其他神经系统疾病患者；（3）使用改良CALLY公式；（4）仅报告分类而非连续效应的估计值。在先承认各纳入研究mRS阈值的差异，所有定义均代表功能残疾的临床有意义阈值，通过异质性检验和敏感性分析评估这种差异的影响。2.3 研究筛选和数据提取：两名独立审稿人筛选所有识别记录的标题和摘要，然后对可能合格的研究进行全文评估，分歧通过讨论或咨询第三方审稿人解决。使用标准化表格提取数据，包括第一作者、发表年份、研究设计、国家、样本量、患者特征、治疗方式、CALLY指数计算方法、结局定义、调整后OR值及95% CI，以及多变量分析中纳入的协变量。2.4 质量评估：使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估纳入研究的方法学质量，该量表评估三个领域：选择（4项，最高4星）、可比性（1项，最高2星）和结局评估（3项，最高3星），总分范围0-9星。评分≥7视为高质量，4-6中等质量，<4低质量。两名独立审稿人进行评估，分歧通过共识解决。需注意高NOS评分反映研究设计和报告的方法学严谨性，但并不能消除回顾性观察性研究的固有局限性，包括潜在残差混杂和选择偏倚。2.5 统计分析：主要结局指标是CALLY指数（作为连续变量每单位增加）与不良功能结局之间关联的合并OR及95% CI。所有三项纳入研究均报告了多变量逻辑回归模型中每单位增加CALLY指数的调整后OR。从报告OR和95% CI计算对数转换OR及其标准误。鉴于仅三项研究，DerSimonian-Laird估计量可能低估研究间方差，但观察到的异质性可忽略，估计量选择不太可能实质性改变结果。进行留一法敏感性分析，依次排除每项研究并重新计算合并效应估计，以评估结果的稳健性和个体研究的影响。使用Cochran's Q检验（显著性阈值p<0.10）评估异质性，并通过I²统计量量化。I²值0-25%表示可忽略异质性，25-50%低异质性，50-75%中等异质性，>75%高异质性。使用随机效应模型（DerSimonian-Laird法）合并估计值，无论异质性水平如何，因其提供更保守的估计并考虑研究间变异。鉴于研究数量有限（n=3），未评估发表偏倚。所有统计分析使用R软件（版本4.2.3）进行，双侧p<0.05视为统计学显著。

3 结果
3.1 研究筛选：初始数据库检索共获得37条记录，去除20条重复后剩余17篇进行标题和摘要筛选，筛选过程中排除3篇因关注其他疾病，剩余14篇进行全文评估，其中11篇因未评估CALLY指数与卒中预后关联而被排除，最终纳入3项符合所有标准的研究进行探索性定量合成。2026年3月更新检索未发现额外合格研究。3.2 纳入研究特征：三项纳入研究均为在中国进行的回顾性观察性研究，发表于2025年，总样本量1161例AIS患者。Pan等纳入439例AIS患者，评估CALLY指数与出血性转化和3个月功能结局（mRS≥2）的关联。Lu等进行了一项多中心研究，纳入473例接受血管内治疗（EVT）的AIS患者，评估90天功能结局（mRS>2）和早期神经功能恶化。Zhu等回顾性纳入249例接受EVT的AIS患者，评估CALLY指数与不良功能结局（mRS≥3）和卒中相关性肺炎（SAP）的关联。所有研究均使用相同公式计算CALLY指数：白蛋白×淋巴细胞计数/（CRP×10），并采用多变量逻辑回归分析调整相关混杂因素。血液采样在入院24小时内或急诊EVT前进行。3.3 研究人群基线特征：患者中位年龄范围62-71岁，男性占多数（63.8-75.5%），高血压患病率64.3-72.7%，糖尿病27.7-32.8%，房颤18.9-27.3%。中位基线NIHSS评分范围4-13，反映研究人群卒中严重程度差异。Pan等纳入一般AIS人群，而Lu和Zhu等专门纳入因大血管闭塞接受EVT的患者。3.4 CALLY指数与不良功能结局的探索性定量合成：三项研究均报告了CALLY指数（作为连续变量）与不良功能结局的调整后OR。使用随机效应模型的探索性合并分析显示，较高的CALLY指数与较低的不良功能结局风险显著相关（合并OR=0.766，95% CI：0.695-0.845，p<0.001），研究间无显著异质性（Q=1.33，df=2，p=0.516；I²=0.0%）。权重分布为：Lu等贡献56.1%，Zhu等22.7%，Pan等21.2%。需注意纳入研究代表截然不同的临床人群：Pan等研究一般AIS人群（中位NIHSS=4），而Lu和Zhu等专门纳入接受EVT的大血管闭塞患者（中位NIHSS分别为13和11），具有不同的病理生理特征。此外，结局定义在各研究间存在差异（mRS≥2、mRS>2、mRS≥3）。尽管存在临床异质性来源，但关联方向和幅度保持一致，令人鼓舞，但需在更大更同质的数据集中确认。3.5 敏感性分析：留一法敏感性分析显示，排除任何一项研究后，合并OR仍保持统计显著且方向一致，支持总体结果的稳健性。3.6 卒中相关性肺炎：Zhu等额外评估了CALLY指数与接受EVT的AIS患者卒中相关性肺炎（SAP）的关联，多变量调整后CALLY指数与SAP显著相关（OR=0.715，95% CI：0.555-0.921，p=0.009），表明较低CALLY指数独立预测SAP风险增加。当作为分类变量分析时，CALLY指数<0.83的患者与≥0.83的患者相比，SAP风险显著升高（OR=2.123，95% CI：1.011-4.462，p=0.047）。然而，同一研究中CALLY指数与恶性脑水肿或早期神经功能恶化无显著关联。由于SAP相关发现来自单一观察性研究，应视为探索性，需外部验证。3.7 质量评估：三项研究均为高质量，NOS评分8分（Pan等）和9分（Lu、Zhu等）。在选择领域，所有研究均获得满分；在可比性领域，均获得2星，因采用多变量逻辑回归调整关键混杂因素；在结局领域，均使用经培训临床医生评估的mRS，随访期充足（3个月）。Pan等因16%随访丢失率在随访充分性上扣分。3.8 发表偏倚：由于纳入研究数量不足，未评估发表偏倚，因此不能排除发表偏倚的可能性。

4 讨论
据研究人员所知，这是首个评估CALLY指数对急性缺血性卒中（AIS）患者功能结局预后价值的系统评价与探索性定量合成。对三项涉及1161例患者的研究分析显示，较高的CALLY指数与较低的不良功能结局风险显著相关（合并OR=0.766，95% CI：0.695-0.845），无统计学可检测异质性（I²=0.0%）。这些发现提供了令人鼓舞的初步证据，表明CALLY指数可能作为AIS中实用且可及的预后生物标志物。然而，鉴于纳入研究数量有限，合并估计应视为产生假设。各研究结果的一致性提示潜在可重复性，但仍需在多样化人群中进行外部验证。需强调所有研究均来自中国，两项包括仅接受EVT的人群，且无外部验证队列，因此对非中国人群或非EVT治疗患者的普遍性需进一步研究。现有文献强烈支持CALLY指数与AIS预后关联的生物学合理性。CALLY指数整合了与卒中结局相关的三个关键病理生理维度：C反应蛋白（CRP）反映系统性炎症程度，神经炎症在血脑屏障破坏、梗死扩大和继发性脑损伤中起核心作用，升高的CRP与不良功能结局和再灌注治疗后并发症相关；白蛋白是营养状态标志物，具有抗炎、抗氧化和抗血小板特性，低血清白蛋白与较大梗死体积和更差神经结局相关；淋巴细胞计数反映免疫功能，卒中诱导的免疫抑制以淋巴细胞减少为特征，增加感染易感性并损害神经恢复。通过整合这三个维度，CALLY指数比任何单一生物标志物更全面地评估患者的整体病理生理状态。CALLY指数与已建立预后标志物的比较价值方面，三项纳入研究报告CALLY指数具有中等鉴别能力（AUC范围0.63-0.76），且优于NLR、SII、PLR、PNI和CONUT等指标，提示CALLY指数可能提供超越单一炎症或营养标志物的增量预后信息。关于次要结局，Zhu等报告较低CALLY指数与卒中相关性肺炎（SAP）独立相关，这与免疫抑制和营养不良协同增加卒中后感染易感性的认识一致，但该发现来自单一研究，需进一步验证。分析未发现CALLY指数与恶性脑水肿的显著关联，可能提示CALLY指数反映的病理生理过程更与系统性并发症和长期功能恢复相关，而非急性局部脑损伤途径。从临床角度，CALLY指数具有实用优势：仅依赖常规实验室参数，无需额外影像或复杂评分，可实现快速床边计算。但需强调纳入研究未证明CALLY指数指导的干预可改善结局，其潜在临床效用仍有待未来干预性研究探讨。CALLY指数在非卒中人群中也显示出与疾病风险的关联，支持其作为系统性健康状态广泛指标的潜力。然而，将此证据从肿瘤学外推至卒中人群需谨慎，因病理生理背景根本不同。本系统评价存在若干局限性：纳入研究数量有限（仅三项），统计功效不足，无法可靠评估发表偏倚；所有研究均在中国人群中进行，限制普遍性；均为回顾性设计，存在选择偏倚、信息偏倚和残差混杂风险；不良功能结局定义不同（mRS≥2、mRS>2、mRS≥3），临床意义有别；仅分析基线CALLY指数，动态变化预后价值未探索；合并估计由单一研究主导（Lu等贡献56.1%）；总样本量相对较小，且人群不完全可比。

5 结论
此项系统评价与探索性定量合成提供了初步合并证据，表明CALLY指数可能是AIS患者不良功能结局的潜在预测因子。较高的CALLY指数与不良功能结局风险降低23.4%相关（合并OR=0.766，95% CI：0.695-0.845）。所有纳入研究均显示高质量方法学，未观察到统计学显著异质性，但研究数量有限限制了解释。CALLY指数源自常规可用的实验室参数，为AIS患者早期预后评估提供了潜在实用工具。然而，鉴于当前证据仅基于来自中国的三项回顾性研究，这些发现应视为产生假设而非确证性，在临床实施前需在多样化人群中进行大规模、多中心、前瞻性研究验证。