阿尔茨海默病测序项目中结构变异对阿尔茨海默病的影响

《Genome Biology》：The impact of structural variation on Alzheimer’s disease in the Alzheimer’s disease sequencing project

　　

摘要

引言

结构变异（SV）是指长度超过50个碱基对的基因组改变，这类改变可能显著影响基因表达和蛋白质功能。然而，它们在阿尔茨海默病（AD）中的作用至今仍不甚明了。我们利用一种新的SV检测方法，在阿尔茨海默病测序项目（ADSP）的多样化样本中高精度地识别出了结构变异，并研究了其在AD发病中的角色。

结果

我们使用基于半组装方法的BioGraph工具，对ADSP项目中16,841名个体的全基因组测序数据中的结构变异进行了分析，该工具通过图表示法来实现准确的变异检测。我们共发现了456,644个高质量的结构变异，其中65%为此前未发现的新变异。在这些变异中，有272,728个直接影响到基因，其中包括86个与阿尔茨海默病相关的基因。我们在三个不同种族群体中进行了关联分析，这些群体包括3,371名非洲裔、6,327名欧洲裔以及2,126名拉丁裔。我们发现多个缺失和插入变异与已知的阿尔茨海默病相关基因位点存在中度到高度的连锁不平衡关系，这些基因位点包括TPCN1和TMEM106B。在欧洲裔群体中，全基因组关联分析发现了两个与阿尔茨海默病相关的低频缺失变异，它们位于CCDC12和CCDC88B基因的内含子中，这两个基因都编码含有螺旋卷曲结构的蛋白质。基于基因的分析还发现了若干已知阿尔茨海默病相关基因中的罕见致病变异，比如在拉丁裔群体中的PSEN1基因以及在非洲裔群体中的ABCA7基因。

结论

通过这种新的基于图的SV检测方法，我们在一个规模庞大且种族构成多样的群体中识别出了高质量的结构变异。我们的分析既发现了与阿尔茨海默病相关的常见变异，也发现了罕见变异。这些发现为了解阿尔茨海默病的遗传机制提供了重要线索，同时也强调了在阿尔茨海默病基因组研究中纳入多样化人群的重要性。