《Arthroplasty》：Long-term use of drugs used for knee osteoarthritis and their association with primary arthroplasty: a nested case-control study
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摘要翻译：背景：膝关节骨关节炎是一种高度流行的疾病，在晚期阶段最终需要进行关节成形术。目前尚不清楚长期使用其症状治疗药物（包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、阿片类药物、非阿片类镇痛药和症状性慢作用骨关节炎药物(SYSADOAs)）是否会影响关节成形术的风险。本
摘要翻译：背景：膝关节骨关节炎是一种高度流行的疾病，在晚期阶段最终需要进行关节成形术。目前尚不清楚长期使用其症状治疗药物（包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、阿片类药物、非阿片类镇痛药和症状性慢作用骨关节炎药物(SYSADOAs)）是否会影响关节成形术的风险。本研究旨在评估与短期使用相比，长期使用不同处方药物用于膝关节骨关节炎症状治疗是否与接受外科关节置换术的风险相关。设计：在西班牙初级医疗保健数据库BIFAP中，对264,014名有膝关节骨关节炎诊断记录的患者队列进行了巢式病例对照研究。研究人员从该队列中识别出15,892例初次膝关节关节成形术病例，并使用风险集抽样，按年龄、性别、医疗区域和索引日期与最多3名对照进行匹配。通过条件逻辑回归，研究人员计算了与同一药理类别内治疗持续时间1–3年、>3–5年和>5年相比<1年的调整后比值比(AOR)及95%置信区间(95% CI)，并进行了趋势检验。结果：随着NSAIDs治疗持续时间的增加，研究人员发现了关节成形术风险增加的趋势，而在SYSADOAs或镇痛药中未观察到此类趋势。使用NSAIDs超过5年的患者，其AOR为2.35（2.10–2.63），与使用<1年相比。男性和女性，以及70岁以下和70岁以上的受试者均呈现这一模式。结论：这项观察性研究表明，膝关节骨关节炎患者长期使用NSAIDs与关节成形术风险增加相关，尽管不能排除骨关节炎严重程度的残余混杂效应。SYSADOAs、阿片类药物和非阿片类镇痛药的结果与无关联一致。
论文解读文章
**研究背景与现存问题**
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是西方社会最常见的慢性关节疾病，也是导致全球残疾的主要原因之一，其中膝关节是最常受累且致残性最强的部位之一。年龄、女性、肥胖、既往关节创伤及特定职业暴露是膝关节OA公认的危险因素。在关节软骨退行性变达到晚期且患者残疾程度较高时，常采用关节置换术（arthroplasty）进行治疗。在西班牙加泰罗尼亚地区的一项基于初级医疗数据库的研究中，膝关节OA患者终身全关节置换术的患病率估计为30%（95% CI: 25%–36%）。膝关节OA的症状治疗药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、非阿片类镇痛药（如对乙酰氨基酚和安乃近）、阿片类镇痛药、症状性慢作用骨关节炎药物（SYSADOAs，如硫酸软骨素）以及关节内注射皮质类固醇或透明质酸。这些药物的长期使用一直存在争议：NSAIDs因其胃肠道和心血管不良效应；对乙酰氨基酚因其疗效有限，尤其是在OA晚期；阿片类药物因其成瘾潜力；SYSADOAs因其疗效结果存在争议，导致主要临床指南对其使用产生相互矛盾的建议。值得注意的是，药用级SYSADOAs被推测对疾病进展有益，特别是硫酸软骨素（CS）已被报道可减少膝关节软骨体积丢失和关节间隙狭窄。因此，有理由假设长期使用SYSADOAs与较低的关节成形术风险相关。相反，NSAIDs被报道可能干扰修复机制，长期使用可能加速OA进展并增加关节成形术风险。本研究的主要目的是评估膝关节OA症状治疗中不同药物的长期使用与外科关节置换术风险之间的关联，与短期使用进行比较。
**研究方法概述**
研究人员利用西班牙初级医疗保健数据库BIFAP（Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en el ámbito Público），从中筛选出有膝关节OA诊断记录且符合纳入标准的患者队列。研究采用巢式病例对照设计，在264,014名患者中识别出15,892例初次膝关节关节成形术病例，并按年龄（±2岁）、性别、医疗区域和索引日期与最多3名对照进行匹配，采用风险集抽样方法。药物暴露定义为在索引日期前开始且持续的治疗，治疗持续时间通过连续处方（允许处方间90天空窗期）累计计算，并分为<1年、1–3年、>3–5年和>5年四组。通过条件逻辑回归计算调整后比值比（AOR）及95%置信区间（95% CI），同时调整多种协变量，包括合并症和初级医疗就诊次数，以控制混杂因素。此外，进行了亚组分析和敏感性分析（调整混淆因素时间点、随访时间、延迟时间120/365天）。研究期间为2005年至2023年，样本来源于西班牙七个提供医院出院诊断数据库（CMBD）链接的自治区。
**研究结果**
* **NSAIDs使用与膝关节关节成形术**：在87.9%的病例和83.5%的对照中曾使用NSAIDs。研究发现，随着治疗持续时间增加，关节成形术风险呈显著上升趋势（p=0.001）。与使用<1年相比，使用>5年的调整后OR为2.35（95% CI 2.10–2.63）。按COX-2选择性分类时，昔布类和非选择性NSAIDs均呈现显著的上升趋势。调整协变量评估时间点或随访时间后结果无实质变化，采用120天或365天延迟时间也未改变结论。
* **SYSADOAs使用与膝关节关节成形术**：33.2%的病例和25.8%的对照曾使用SYSADOAs。未观察到治疗持续时间与关节成形术风险之间的上升趋势（p=0.481），使用>5年与<1年相比的调整后OR为1.10（95% CI 0.91–1.32）。按活性成分分析，硫酸软骨素（CS）为主要驱动因素（调整后OR=1.14，95% CI 0.93–1.40），而葡萄糖胺显示非显著下降趋势（p=0.267，调整后OR=0.74，95% CI 0.44–1.27）。敏感性分析结果基本一致。
* **镇痛药使用与膝关节关节成形术**：88.9%的病例和85.8%的对照曾使用对乙酰氨基酚或安乃近，未观察到治疗持续时间与关节成形术风险之间的上升趋势。53.3%的病例和37.9%的对照曾使用对乙酰氨基酚和曲马多固定剂量组合，26.8%的病例和17.6%的对照使用阿片类药物（包括单方曲马多），这些药物均未发现持续时间相关风险趋势。敏感性分析结果未发生实质改变。
* **性别和年龄的潜在效应修饰**：在NSAIDs使用者中，无论男女、年龄<70岁或≥70岁，均呈现随治疗持续时间增加而关节成形术风险显著上升的趋势。比较>5年与<1年的AOR，男性和女性之间存在显著交互作用（p=0.032），而年龄组间无显著差异（p=0.558）。SYSADOAs使用者在任何性别或年龄亚组中均未观察到趋势，也未发现交互作用。其他药物在亚组中均未显示上升趋势。
**讨论与结论**
研究的核心发现是：NSAIDs是膝关节OA患者最常用的处方药（83%的对照患者曾处方，24%连续使用超过1年），且其使用与关节成形术风险随治疗持续时间增加而呈稳定上升趋势，连续使用超过5年的风险是短期使用（<1年）的两倍以上。这一模式在男性和女性、70岁以下和以上患者中均一致。SYSADOAs使用未显示与关节成形术风险相关的上升或下降趋势，其使用率最低（26%的对照患者处方，9%连续使用超过1年）。非阿片类或阿片类镇痛药的长期使用也未发现上升趋势。这些发现提供了NSAIDs可能通过抑制蛋白聚糖和糖胺聚糖合成、抑制前列腺素E2合成等机制加速软骨退化的生物学合理性，但也不能排除其他解释，如NSAIDs的镇痛作用导致关节负荷增加，或长期使用者可能因持续症状而被更可能选择手术。研究未发现SYSADOAs的长期保护效应，可能与其长期依从性差（对照组中仅12%使用超过3年）及频繁联合使用NSAIDs（90%的SYSADOAs使用者同时或序贯使用NSAIDs）有关。尽管存在残余混杂（如OA严重程度未记录）和暴露错分（OTC药物）等局限，但研究结果强调需要谨慎考虑NSAIDs长期使用在膝关节OA管理中的风险-获益平衡。结论是：研究人员的研究结果不支持SYSADOAs对关节成形术具有持续时间依赖的保护效应的假设，而更倾向于中性效应；NSAIDs长期使用与关节成形术风险增加之间的稳定趋势，是可能影响OA长期治疗的重要发现，尽管不能排除OA严重程度的残余混杂效应。
