来自CAFs的乳酸可介导干细胞基因启动子中的H3K18la修饰，进而促进肿瘤恶性表型的形成

《Molecular Genetics and Genomics》：Lactate derived from CAFs mediates H3K18la in stemness gene promoters, which promotes tumor malignant phenotype formation

　　

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的亚型，其特点为侵袭性高、预后差且治疗选择有限。作为肿瘤微环境（TME）的核心组成部分，癌症相关成纤维细胞（CAFs）已被证实会促进NSCLC的恶性进展，但其具体的调控机制尚未完全明确。本研究旨在探讨CAFs及其代谢产物，尤其是乳酸，在NSCLC进展中的作用。研究中对CAFs和正常成纤维细胞（NFs）进行了培养，并收集其条件培养基（CM）用于处理NSCLC细胞。通过CCK-8和EdU检测法评估细胞增殖情况，利用转孔实验检测细胞迁移能力。通过免疫荧光法检测E-钙粘蛋白和N-钙粘蛋白的表达情况。此外，还使用乳酸检测试剂盒、RT-qPCR、西方印迹法和染色质免疫沉淀法来检测乳酸水平、基因表达以及乳酸化程度。CAFs产生的条件培养基能够增强NSCLC细胞的增殖能力、迁移能力以及上皮-间质转化能力。实验表明，CAFs产生的代谢物，尤其是乳酸，会对NSCLC产生促进作用。在经乳酸处理的NSCLC细胞中，干性基因的表达水平显著上升，同时H3K18的乳酸化程度也有所增加。在体内实验中，接受乳酸处理的肿瘤组具有更高的生长速率，且干性基因的表达更为活跃。此外，人类NSCLC肿瘤组织中也存在干性基因的显著上调现象。本研究表明，CAFs产生的乳酸可通过在NSCLC细胞中这些基因的启动子区域介导H3K18的乳酸化，从而促进干性基因的表达，进而加速NSCLC细胞的恶性表型形成。这些发现为了解CAFs在肿瘤微环境中的作用提供了新视角，同时也为NSCLC的治疗提供了潜在靶点。

图形摘要